术前外周血纤维蛋白原/白蛋白比值与乙醛脱氢酶1水平在卵巢癌患者中的预后意义

王刚华，董晓红，刘 惠，孙晓丹，李晓军

（1.大连市友谊医院妇科，大连 116001；2.复旦大学附属肿瘤医院妇科，上海 200032）

卵巢癌（ovarian cancer，OC）是妇科最常见的致命肿瘤之一。大多数患者在晚期确诊，5年生存率很低。如能早期诊断，OC生存率可提高90%［1］。对疾病发展的早期筛查和评估显示，制定个体化治疗方案有助于改善预后。外周血参数在预后评估中起重要作用。乙醛脱氢酶 1（Aldehyde dehydrogenase 1，ALDH1）在OC细胞生长、侵袭能力和肿瘤细胞的转化中起着至关重要的作用［2］。血清ALDH1水平应用于多个方面，包括筛查、诊断、随访计划管理和化疗疗效监测［3-4］。然而，ALDH1的敏感性不高，仅占早期疾病病例的50～62%左右。因此，ALDH1在区分亚临床患者方面存在一定的局限性。系统性慢性炎症可导致循环血纤维蛋白原（fibrinogen，Fib）和白蛋白（albumin，Alb）浓度异常［5］。研究表明血浆Fib浓度升高和Alb降低与OC瘤患者的预后相关［6］。然而，二者在OC预后价值的研究很少。因此，本研究检测了116例I-IV期OC患者术前循环血中Alb、ALDH1和Fib的水平，并评估它们预测患者预后的潜力。

1 资料与方法

1.1 一般资料在本研究中，所有患者于2013年5月～2018年3月在本院和复旦大学附属肿瘤医院住院手术治疗，并根据国际妇产科联合会的分类标准进行病理学确诊。纳入标准：（I）符合OC的病理诊断；（II）有完整的实验室和临床试验数据、影像学结果和随访资料；以及（III）无血液病、无肝脏疾病、无自身免疫性疾病、近期无感染、无其他恶性肿瘤。最后，纳入116例I-IV期OC患者。

1.2 数据收集根据所有受试者的病历记录的基本临床资料。在受试者诊断时记录数据，包括TNM分期、受试者人口统计学、血清Alb、Fib、ALDH1水平和其他临床病理参数。所有血样于术前7：30～9：30收集于枸橼酸钠抗凝管中。采用Clauss法，用SYSMEX CA-7000仪器（日本SYSMEX公司）测量循环Fib水平。采用电化学发光免疫分析法，用Cobas8000 c701仪（德国Roche公司）检测血清Alb和ALDH1水平。为探讨Fib/Alb比值联合ALDH1在预测预后中的价值，应用FAA评分并进行评价。FAA评分包括术前ALDH1（＞2.24 ng/L：0，≤2.24 ng/L：1）和Fib/Alb（≤8.1：0，＞8.1：1）评分之和，分别为0、1和2。

1.3 随访通过医疗记录和电话随访5年。前2年为每2个月一次，后3年为每6个月一次。最后一次随访是在2020年3月。总生存率（OS）为本研究的主要终点。OS是指手术切除时间与死亡时间或截止日期之间的持续时间。

1.4 数据处理根据5年OS，使用SPSS 22.0计算Alb、Fib/Alb、ALDH1和Fib的理想截止点。应用GraphPad Prism 6.0生成生存曲线和图形。采用Fisher精确检验和卡方检验对表格中的所有变量进行分析。用对数秩检验比较各组间的生存差异。采用Cox比例风险回归模型进行多变量生存率分析。P＜0.05认为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 患者特征本研究纳入的116例OC患者的年龄17～83岁，中位年龄59岁。多为Ⅰ～Ⅱ期（56.9%，66/116）和Ⅲ～Ⅳ期（43.1%，50/116）。同时，61.2%（71/116）受试者处于T1-T2阶段，38.8%（45/116）处于T3-T4阶段。此外，51.1%患者接受辅助化疗。77%患者为绝经后。分别有32例（27.6%）、47例（40.5%）和37例（31.9%）患者的FAA评分分别为0、1和2。截至随访截止日期，共有114名患者死亡。

2.2 术前循环血ALDH1、Alb、Fib、Fib/Alb与临床病理特征的关系根据5年OS，术前各指标预测预后的理想截止点为 ：Fib 为 261 mg/dl，Alb 为 36.8 g/L，ALDH1为2.24 ng/L，Fib/Alb为8.1。临床特征与生物标志物之间的关系如表1所示。所有的生物标志物都与OC分期密切相关。Fib和Fib/Alb与OC分期、转移及浸润深度有显著相关性。Alb与OC分期及侵袭程度显著相关。ALDH1与肿瘤转移及OC分期显著相关。此外，有转移、III-IV期和T3-T4期OC患者的Fib/Alb高于无转移、I-II期和T1-T2期患者（表2）。

表1 116例OC患者术前循环血ALDH1、Alb、Fib、Fib/Alb与临床病理特征的关系

表2 炎症生物标志物与病理学资料的关系

2.3 Alb、Fib/Alb、Fib和ALDH1在OC中的预后价值应用Cox比例回归模型和Kaplan-Meier曲线及log-rank检验来探讨这些基本特征和Alb、Fib/Alb、Fib、ALDH1的预后价值。多因素Cox比例回归模型分析显示，III-IV分期、T3-T4、转移、Fib＞261 mg/dl、ALDH1＞2.24 ng/L、Fib/Alb＞8.1、Alb≤36.8 g/L、FAA评分≥1与低OS高度相关（表3）。在图1中，Fib/Alb（＞8.1）、ALDH1（＞2.24 ng/L）和FAA评分≥1的OC患者的5年OS明显降低。

表3 应用Cox回归模型对5年OC预后因素的单因素和多因素分析

3 讨论

OC是一种全身性疾病，常伴有实质组织和腹部外器官转移［7］。OC的高死亡率主要是由于缺乏早期检查；许多病人直到癌症晚期才被诊断出来，因此迫切需要对OC进行早期检查。常规体检为监测健康状况提供了一个很好的机会，特别是在早期发现癌症方面。

近年来，ALDH1在OC的随访和诊断中得到了广泛的研究和应用［2］。ALDH是一组参与醛脱氢成相应羧酸的酶。迄今为止，已鉴定出19种不同的人类ALDH同工酶。其中，ALDH1基因编码一种位于细胞质中的独特的酶亚型，它不仅在醛类代谢的调节中起着关键作用，而且在细胞分化、增殖和运动中也起着关键作用［8］。在不同的实体瘤环境下，表达ALDH1的癌细胞由于其自我更新、高增殖和高克隆能力以及肿瘤起始特性而表现出干样特性。最近发表的荟萃分析表明，ALDH1是乳腺癌、头颈部、肺癌和结直肠癌预后的一个有前途的生物标志物［9］。本研究发现，ALDH1与肿瘤转移及OC分期显著相关，并且ALDH1＞2.24 ng/L患者的5年OS明显降低，表明术前ALDH1水平对于预测OC患者的OS具有一定价值。然而，并非所有OC患者都存在高水平的ALDH1。

图1 116例OC患者5年OS的Fib/Alb、ALDH1和FAA的Kaplan-Meier曲线。（A）Fib/Alb ；（B）ALDH1 ；（C）FAA

大量证据表明，癌症患者的营养和全身炎症状态与预后密切相关［10］。此外，营养和炎症相互密切调节，而不是相互独立。作为营养和炎症状态的一个重要指标，血清Alb的低表达与各种恶性肿瘤的预后不良相关［11］。炎症和肿瘤发生之间的密切关系可能是血清Alb在各种恶性肿瘤中预后作用的重要解释。Fib在OC的肿瘤发生和进展中起着关键作用，研究表明Fib升高与恶性肿瘤的进展和转移有关［12-13］。目前认为，血清Fib升高和Alb降低可作为反应全身炎症和营养不良的有用生物标志物［14］。与单一Alb或Fib相比，Fib/Alb比值可增强OC患者炎症反应和营养状况的敏感性，更能预测OC的预后。本研究中，Fib/Alb升高与TNM分期、浸润深度和转移密切相关，并且Fib/Alb＞8.1的OC患者的5年OS明显降低。值得注意的是，本研究发现当Fib/Alb和ALDH1联合使用时，FAA=2队列中OC患者的5年OS发生率最低。因此，FAA可以作为OC患者一种低成本的预后生物标志物。我们的研究结果表明术前FAA可作为评估OC患者预后的预测指标。