精神分裂症患者相关药物代谢酶基因多态性的分布特征分析

潘浩 孙大伟 孙美娟 杜艳婷 刘洋 王锐成 孙丽娟 张仲霞

摘要：目的：了解细胞色素P450 2C19 （ CYP2C19），在大庆地区汉族人群精神分裂症患者中的遗传多态性分布及其频率。方法：对175名大庆地区精神分裂症患者的药物代谢酶CYP2C19的等位基因进行检测。结果：本研究中，175例精神分裂患者中，等位基因*1、*2、*3、*17、*35检出例数占比分别为61.4%、12.6%、3.7%、2.6%、19.7%。CYP2C19代谢基因型*1/*1、*1/*2、*1/*3、*1/*35、*2/*2、*2/*35、*3/*35、*1/*17的占比分别为40.6%、4%、6.9%、25.7%、4%、13.1%、0.6%、5.1%。CYP2C19的4种代谢表型，快代谢型占为5.1%、广泛代谢型占40.6%、中间代谢型占36.6%、慢代谢型的占17.7%。其中不同性别基因型及表型分布比较差异无统计学意义（x2 =1.28 P>0.05）。结论：大庆地区精神分裂症患者的CYP2C19 基因常见的遗传多态性的分布及其频率在两性之间无明显差异，与国内其它地区相比没有呈现地域性特点，本地区CYP2C19主要以中、慢代谢型为主，这将有助于本地区精神疾病患者用药的个体化治疗提供理论依据。

关键词：CYP2C19;基因多态性;精神分裂症

【中图分类号】R363.1 【文献标识码】A 【文章编号】1673-9026（2021）02-230-01

CYP2C19属于细胞色素P450（cytochromeP450） 酶系中的重要成员，是参与人体药物代谢的重要代谢酶[1]。大庆市是一个建市仅有40年的城市，城市主要人口结构多元，是其主要特点。但梳理本地区CYP2C19基因突变频率的相关文献相对较少，本文诣在探讨精神分裂症患者与CYP2C19间是否存在与遗传信息有关的连结，以丰富精神分裂症患者基因组学的相关数据，意在为今后的本地区患者的治疗和合理化用药，提供理论依据。

一、对象与方法

1.对象 选择2018年10月-2020年12月于大庆市第三医院进行药物基因检测的患者175名，其中男性 96名，女性79名，年龄最小的13岁，最大79，中位年龄38岁。

2.主要仪器和设备 PCR扩增采用 Agena 公司全套 iPLEX Pro 基因分型试剂盒进行 PCR 反应。使用MALDI-TOF（基质辅助激光解吸电离-飞行时间）质谱仪获得数据。

3.方法 基因组DNA的提取 签署知情同意书，患者提供指尖血，涂满采血卡片。之后进行标本DNA提取： 使用天根生化的 DNA 提取试剂盒（磁珠法） 来提取基因组，具体操作步骤参照试剂说明[2]。质谱结果分析：采用 TyperAnalyzer 软件分析基因分析数据。

4.基因分型CYP2C19具有很多SNP位點（https：//www.pharmvar. org/gene/CYP2C19），CYP2C19*1是功能正常的等位基因，*2，*3，*35为无功能等位基因。CYP2C19*17是获得性功能等位基因，对药物代谢能力增强[3]。根据等位基因分布频率的综合判断，可以将CYP2C19酶的活性分为五种表型[4]：携带两个正常等位基因的*1/*1为广泛代谢型代谢型;携带一个正常等位基因和一个无功能等位基因，包括：*1/*2、*1/*3、*1/*35为中间代谢型;携带两个无功能等位基因，包括：*2/*2、*2/*35、*3/*35为慢代谢型;携带一个正常等位基因和一个功能增强等位基因*1/*17为快代谢型;携带两个功能增强的等位基因*17/*7为超快代谢型[4]。

5.不同人种基因型分布频率的比较 通过维普网、PubMed、知网等检索同类研究文献 ，采集文献数据进行相关分析 。

6.统计学分析 采用SPSS 19.0统计软件。Hardy-Weinberg遗传平衡定律检验样本的群体代表性。计资料以例数或百分率表示，组间比较采用x2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

二、结果

本研究中175例受检者中等位基因*1、*2、*3、*17、*35检出例数分别是215、44、13、9、69，占比分别为61.4%、12.6%、3.7%、2.6%、19.7%，见表1。CYP2C19代谢基因型*1/*1、*1/*2、*1/*3、*1/*35、*2/*2、*2/*35、*3/*35、*1/*17检出例数分别是71、7、12、45、7、23、1、9，占比分别为40.6%、4%、6.9%、25.7%、4%、13.1%、0.6%、5.1%，见表2。

通过对175名患者基因型的分析，最终确定了患者CYP2C19 基因的代谢表型，其结果为：男性共96人快代谢型、广泛代谢型、中间代谢型、慢代谢型，分别为4、38、34、20，占比分别为4.2%、39.6%、35.4%、20.8%;女性79人快代谢型、广泛代谢型、中间代谢型、慢代谢型，分别为5、33、30、11，占比分别为6.3%、41.8%、38.0%、13.9%。男性和女性代谢表型分布无统计学差异（x2=1.28 P=0.53）。

大庆地区精神分裂症患者CYP2C19等位基因表型快代谢型、广发代谢型、中间代谢型、慢代谢型占比分别是5.1%、40.6%、36.6%、17.7%，与上海精神疾病患者[5]进行比较，代谢表型分布无统计学差异（x2= 1.64 P=0.440）;与国内其它地区汉族相比，南方以福建汉族[6]为代表，代谢表型分布无统计学差异（x2=2.007 P=0.367），北方以沈阳汉族[7]为代表，代谢表型分布无统计学差异（x2=1.422 P= 0.491）。

三、讨论

随着人类基因组学的快速发展，越来越多临床医生意识到个体的基因突变对疾病的判断和用药的选择都有其重要得意义。

本研究中CYP2C19的代谢表型与性别无关，与其它地区相比也没有明显的差异。本研究患者中，中间代谢型和慢代谢型整体占比高达54.3%，这类患者正常剂量下服药，有可能造成血药浓度过高，而引起不良反应。如果提前进行药物基因检测，也可以通过提前降低药物的初始剂量，来减少不良反应的发生。通过本次研究可以初步判断CYP2C19的基因表型多样性与精神分裂症疾病没有相关性，这与上海地区[4]研究相符，但本研究样本量相对较小，后续还需更多的数据进一步完善精神分裂症患者的基因库。

综上所述，精神科医生日常诊疗过程中为患者遴选药物时，如果该药物代谢途径中涉及到P450酶系的CYP2C19时，那么用药一定要谨慎，如果条件允许可以进行常规的血药浓度监测，进一步增加药物疗效和降低药物的不良反应的发生。临床医生应根据患者的基因表型制定治疗方案，为临床上进一步实行个日化药物治疗提供理论依据。

参考文献

[1]刘艳琪，陈文婷，童敏，等.CYP2C19基因多态性对接受PCI术冠心病患者预后的影响[J].贵州医药，2018，42（6）：662-663.DOI：10. 3969/j.issn.1000-744X.2018.06.007.

[2] Ellis J A ，Ong B .The MassARRAY system for targeted SNP genotyping[M]// Genotyping.Springer New York，2017.

[3]CPIC.CPIC? Guideline for Proton Pump Inhibitors and CYP2C19. （2020）.

[4]PharmGKB.Gene-specific Information Tables for CYP2C19. .Accessed Jan 20 2020.

[5]婁小燕，陈美娟，张毅，等.汉族精神科患者细胞色素P450同工酶2C19基因多态性分析[J].中国临床药理学杂志，2019，v.35;No. 287 （09）：24-26.

[6]魏伟，方玲，王柠，等.福建汉族氯吡格雷药物代谢相关基因CYP2C19的多态性分布研究[J].华医学遗传学杂志，2012，29（4）： 420- 425.DOI：10.3760/cma.j.issn.1003-9406.2012.04.009.

[7]李苗苗，王玉红，刘静.中国沈阳地区汉族冠心病患者CYP2 C19基因多态性分布特征[J].现代检验医学杂志，2019， 34（2）：5 -8，13. DOI：10.3969/j.issn.1671-7414.2019.02.002.

黑龙江省大庆市第三医院 大庆 163712