青少年男性特发性低促性腺激素性性腺功能减退症1例

严金梅 陈广树 陈楚坪 张扬 熊晓清 刘薇 冉建民

摘要：特发性低促性腺激素性性腺功能减退症（IHH）是由于先天性下丘脑促性腺激素释放激素（GnRH）分泌缺乏或减少引起第二性征缺乏或不孕不育的一种内分泌疾病，临床罕见。本文通过1例14岁男性患者的诊疗过程探讨IHH的综合诊疗措施。众所周知，无青春发育的青少年，应进行青春发育相关检查，及时明确诊断并进行激素替代治疗，促进第二性征及生殖器青春发育，诱发精子生成及增加生育概率，提高生活质量。

关键词：特发性低性腺激素性性腺功能减退症;第二性征;生精治疗

【中图分类号】R318.4 【文献标识码】A 【文章编号】1673-9026（2021）02-205-02

IHH主要以第二性征不发育和配子生成障碍为主要临床表现，其发病机制、临床表现和治疗方法较复杂。本病罕见，现报道1例因发现性激素水平低下最终确诊为IHH的青少年男性患者的诊断、鉴别诊断及治疗过程，并复习相关文献，加深对该疾病的认识及了解。

1.临床资料

患者男性，14岁，因“发现性激素异常1年余”入院，患者1年前发现无喉结生长，无声音低沉，无胡须、阴毛、腋毛生长，阴茎、阴囊幼小，无晨勃，在外院查性激素水平低下，卵泡刺激素（FSH） 0.381IU/L，黄体生成素（LH） 0.1IU/L，在随诊过程中仍未见青春发育启动征象，后就诊于广州市红十字会医院内分泌科。患者11年前因左丘脑节细胞胶质瘤病史行胶质瘤切除术及放疗，术后多次复查头颅MR均未见肿瘤复发。无性腺功能减退症家族史。

入院查体：超重，生命体征及心肺腹查体阴性。生长发育正常，无喉结，无视野缺损，无嗅觉异常，双乳无异常发育，阴毛TannerI期，无阴毛、腋毛、胡须生长。阴囊正中皱褶不明显，双侧睾丸对称，质软，无压痛，阴茎3cm，周径5cm。神经系统发育未见异常。

辅助检查：1）一般检查：血常规、尿常规、大便常规、肝肾功能、电解质、出凝血、血糖、血脂均正常。2）性激素检查：FSH 0.91IU/L，LH 0.17IU/L ，LH/FSH比值0.19，睾酮（T）0.38ug/L，催乳素正常。3）其他激素：生长激素、甲状腺激素未见异常，ACTH-皮质醇节律及数值未见异常。GnRH兴奋试验显示刺激后LH有明显上升，前后各时间点FSH、LH水平变化结果见表1。HCG兴奋试验显示T水平大于1ug/L，提示存在睾丸间质细胞，前后各时间点T变化结果见表2。染色体核型 46 XY，未行基因检测。4）影像学资料：左侧腕关节正侧位平片：骨龄符合10-14岁。睾丸彩超：双侧睾丸多发微钙化，右侧睾丸容积约2.56ml，左侧睾丸容积约2.44ml，双侧附睾未见异常回声。腹部彩超：肝大并脂肪肝。垂体MR：下丘脑下份-垂体柄上端异常强化灶，垂体略缩小，脑肿瘤术后，左侧颞叶、海马、丘脑下份区域、右额叶多发软化灶形成。

患者FSH、LH、T均低，甲状腺功能和肾上腺功能正常，低血T水平对下丘脑、垂体刺激无反应性升高，提示病变在下丘脑和（或）垂体;行GnRH兴奋试验结果显示刺激后LH有明显上升，提示垂体性腺功能储备正常，因此推断病变部位位于下丘脑。该患者既往有胶质瘤切除术及放疗病史，即使是精准手术也难以实现孤立性促性激素缺乏，垂体MR提示垂体结构、右侧下丘脑均未见明显破坏，基本可排除获得性低促性腺激素性性腺功能减退症（AHH）。患者GnRH兴奋试验提示注射后60min的LH低于4IU/L，基本可排除体质性青春发育延迟。因此，诊断嗅觉正常的IHH基本明确。给予隔天一次肌注人绒毛膜促性腺激素（HCG）2000iu和人绝经期促性腺激素（HMG）75iu治疗，每3个月门诊复诊及复查性激素等指标。通过上述方案治疗1年余，患者生殖器及第二性征发育较前明显改善，有遗精，性刺激后陰茎有勃起，查体有喉结，声调低沉，阴毛、腋毛、胡须生长，阴毛Tanner IV期，阴茎长度、周径较前明显增大，自诉有晨勃。复查性激素水平提示T水平较治疗前明显升高，治疗前、后性激素水平变化结果见表3，复查睾丸彩超提示睾丸体积较前均明显增大，右侧睾丸容积约7.04ml，左侧睾丸容积约6.88ml，因未到生育年龄故未行精液常规检测。

2.讨论

男性性腺功能减退症分为高促性腺激素性性腺功能减退症（又称原发性性功能减退症）和HH（继发性性腺功能减退症）。HH分为先天性（CHH）和获得性（AHH）两大类。临床根据患者是否合并嗅觉障碍将CHH细分为两大类：伴有嗅觉受损者称为卡尔曼综合征;嗅觉正常者，称为嗅觉正常的IHH。国外数据显示，IHH总体发病率为 1～10/10000，男女比例为5：1[1]。AHH是指下丘脑和（或）垂体及其近区域发生外伤、手术、放疗、炎症等病变，引起下丘脑和（或）垂体病变，继发导致低促性腺激素性性腺功能减退。AHH可发生在青春期前后及其中任何时间。男性性腺功能减退症对病变部位HPGA的定位在诊断中尤为重要，其决定后续临床治疗方案。对于下丘脑、垂体病变导致的男性性腺功能减退症，FSH、LH、T水平均减低，可采用GnRH兴奋试验、HCG兴奋实验判断病变部位，同时结合其他垂体前叶激素分泌评估垂体功能。性激素水平表现为T水平降低，FSH、LH水平升高的原发性性功能减退症，提示病变部位在睾丸。

青春期起始于下丘脑-垂体-性腺轴（HPGA）的再激活[2]。人类青春期启动的时间存在明显差异性，受遗传、环境和表观遗传等因素的多重影响，这种异质性的主要决定因素是基因（50%-80%）[3]。绝大多数男孩在14岁前开始青春发育表现，极少部分延迟到14-18岁[4，5]。青春期伴随第二性征发育、生育能力成熟、达到成人最终身高及成人社会心理变化。长期性腺轴功能减退和第二性征发育差可导致患者自卑心理，严重影响生活质量，及时诊断并加以干预治疗显得尤为重要。对于CHH患者和青春期之前的AHH患者，如果不治疗或治疗不及时，则终生不会有青春期、第二性征发育及生育能力。目前有雄激素替代和促性腺激素两种治疗方法，前者指睾酮替代治疗，后者包括促性腺激素生精治疗和脉冲式GnRH生精治疗[6]。两种方案可根据患者下丘脑–垂体–性腺轴的功能状态以及患者的年龄、生活状态和有无生育需求进行选择，并可互相切换。对于没有生育要求的患者，排除相关禁忌证可予睾酮替代治疗方案，睾酮替代治疗可促进男性化，使患者能够完成正常性生活和射精，但不能产生精子。对于有生育要求的患者，垂体前叶或睾丸结构及功能正常者可选用脉冲式GnRH替代治疗或FSH+HCG[7]。根据我国的治疗经验提示，前者生精疗效优于后者[8]，前者更接近生理状态。但亦有文献报道脉冲式GnRH和HCG/HMG治疗生精效果相似[9]。本例患者因自身原因采用HCG/HMG治疗方案，治疗效果良好，生殖器及第二性征发育较前明显改善，睾丸体积较前明显增大，T水平可维持在正常范围。

综上所述，对于无第二性征及外生殖器发育的青春期男性，需进行青春发育相关检查，应排除HH，避免漏诊导致无法生育，早期、长期生理剂量激素替代治疗促进第二性征及生殖器青春发育，诱发精子生成增加生育概率，提高生活质量。

参考文献：

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暨南大学附属广州红十字会医院内分泌科 广州 510220