依折麦布联合阿托伐他汀改善PCI后患者血脂代谢的临床研究

梁田，宋睿，吴栋梁，蔡萍

冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）是临床常见病和多发病，血脂代谢异常是动脉粥样硬化形成的重要危险因素，血清总胆固醇（TC）或低密度脂蛋（LDL-C）升高是冠心病的独立危险因素之一[1,2]。经皮冠状动脉介入治疗（PCI）后患者作为冠心病危险分层中的极高危人群，血清低密度脂蛋白（LDL-C）降至≤1.80 mmol或LDL-C基线水平下降≥50%可获得更多的临床获益[3,4]。他汀类药物降低LDL-C的幅度与药物剂量密切相关，但部分需强化降脂治疗的高危人群即使将他汀类药物加至最大剂量，其LDL-C仍不能达标，且患者耐受性差。依折麦布是第一个选择性胆固醇吸收抑制剂，在他汀类调脂药治疗基础上加用依折麦布可同时抑制胆固醇的吸收与合成，进一步的提高降脂效果，但依折麦布临床应用时间尚短，目前关于其与他汀类药联合治疗的以临床事件为终点的研究尚少，本研究观察依折麦布联合阿托伐他汀对PCI后患者血脂代谢及患者预后的影响，为PCI后患者优化降脂治疗提供更多的临床证据。

1 研究对象与方法

1.1 研究对象选择2018年10月～2019年5月于延安大学咸阳医院心血管内科住院的冠心病患者为研究对象，均成功行PCI，共入选患者180例，其中男性119例，女性61例，年龄52～71（65.0±5.9）岁；患者入组标准：①经冠状动脉造影检查确诊为冠心病的患者且成功行冠状动脉支架植入术；②LDL-C≥2.0 mmol/L和/或TC≥3.11 mmol/L。排除标准：①有严重肝肾功能不全者，谷丙转氨酶≥正常上限2倍和/或血肌酐≥252 μmol/L；②合并严重心律失常、心功能不全左室射血分数（LVEF＜35%）或其他严重心脏病患者；③他汀类或依折麦布药物过敏；④拒绝入组、签署知情同意权或接受指定的随访患者。

1.2 研究分组方法患者按随机数字表随机为依折麦布联合阿托伐他汀组（依折麦布组）和阿托伐他汀组（阿托伐他汀组）各90例，依折麦布组降脂治疗方案：依折麦布片（益适纯，Schering-Plough Pte Ltd，10 mg/片，批准文号：进口药品注册标准H20130837）10 mg/日+阿托伐他汀钙片（立普妥，辉瑞制药有限公司，20 mg/片，批准文号：国药准字H20051408）20 mg/晚，阿托伐他汀组单用阿托伐他汀钙片20 mg/晚。所有患者均给予冠心病最佳药物治疗，如无禁忌症尽早给予抗血小板聚集、β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素受体拮抗剂等药物，合并高血压的患者积极给予降压药物，合并糖尿病的患者遵内分泌医师的会诊意见积极调控血糖治疗，同时嘱患者低盐低脂饮食，坚持适度锻炼和戒烟，定期心血管专科门诊复查。

1.3 观察和随访指标患者治疗前和治疗后6个月分别检测血清TC、LDL-C和高敏C反应蛋白（hs-CRP）水平；比较两组患者治疗6个月后MACCE发生情况，MACCE包括心源性死亡、再次急性心肌梗、再次血运重建和卒中。

1.4 血脂和LDL-C测定TC测定选用北京九强生物技术有限公司生产的TC检测试剂盒，采用胆固醇氧化酶-过氧化物酶-4-氨基安替比林和酚法（CHOD-PA法）。LDL-C测定选用温州市维日康生物科技有限公司生产的LDL-C检测试剂盒，采用表面活性剂直接法、终点法。测定仪器选用日立HITACHI7600全自动生化分析仪。

1.5 统计学分析采用SPSS 22.0统计学软件，计量资料采用均数±标准差（）表示，两组间均数的比较采用t检验，计数资料采用例数（构成比）表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般临床资料比较两组患者在年龄、性别、高血压、高脂血症、糖尿病等一般临床资料方面均无统计学差异（P＞0.05，表1）。

2.2 两组患者治疗6个月后血清学指标比较两组患者治疗前血清TC、LDL-C和hs-CRP水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；两组患者治疗6个月后血清TG、LDL-C和hs-CRP较治疗前均有降低趋势；与阿托伐他汀组治疗后比较，依折麦布组TC[（3.05±0.78） vs.（4.23±0.91），P=0.041]、LDL-C [（1.96±0.80） vs.（2.43±0.97），P=0.037]和hs-CRP水平[（2.60±4.96） vs.（3.74±4.48），P=0.044]显著下降，组间比较差异均有统计学意义（P＜0.05）（表2）。

2.3 两组患者治疗后6个月MACCE发生率比较随访至治疗后6个月，共失访患者7例，其中依折麦布组2例，阿托伐他汀组5例，与阿托伐他汀组比较，依折麦布组MACCE发生率显著降低[6（6.83%） vs.15（17.65%），P=0.029]，组间比较差异有统计学意义（P＜0.05，表3）。

表1 两组患者一般临床资料比较

表2 两组患者治疗前后血脂和hs-CRP比较（mmol/L）

表3 两组患者治疗后6个月MACCE发生率比较（n，%）

3 讨论

血脂代谢异常是诱发动脉粥样硬化和动脉粥样硬化性心脏病的独立危险因素，尤其是LDL-C同动脉粥样硬化性疾病的发生与进展有着密切的关系[5,6]。既往资料显示[7,8]胆固醇每降低10%，则冠心病的病死率及全因死亡率分别下降 15%和11%，LDL-C每降低1%，则冠心病的病死率及全因死亡率分别下降28%和15.6%。积极的调脂治疗已成为目前防治心血管疾病的关键措施，对患者血脂水平加以严格的控制是降低发生严重不良心血管事件风险和抑制疾病进展的有效方式。在众多的调脂药物中，他汀类药做为调脂药物的基石，通过抑制血管内非特异性炎性因子的表达改善血管内皮功能，稳定动脉粥样硬化斑块和防止斑块破裂出血，可减少冠心病患者不良心血管事件的发生率，尤其是高危、极高危患者的治疗具有重要作用[9]。《急性冠状动脉综合征患者强化他汀治疗专家共识》建议所有 急性冠状动脉综合征患者均应尽早启动强化他汀治疗，并不依赖于基线血脂水平，对于基线LDL-C水平＜70 mg/dl的患者，同样能从强化他汀治疗中获益[10]。但他汀类药物存在个体化差异，临床往往需要增加用药剂量来强化降脂效果，近期研究表明单纯应用他汀类药物治疗并不能显著提高临床疗效，他汀剂量增倍强化降脂仅使LDL-C额外降低5.6%，而MACE风险下降并不明显[11,12]，且随着他汀类药物剂量的增加，大剂量他汀类药物导致的严重不良反应也同样随之增加，因此临床上需要一种他汀类药物的替代药物或者辅助用药，为不能耐受大剂量他汀类药物的冠心病患者提供更合理的降脂治疗。

血浆胆固醇的合成由外源性胆固醇和内源性两部分组成，他汀类药物主要抑制内源性胆固醇的合成，新型的选择性胆固醇吸收抑制剂-依折麦布选择性抑制小肠粘膜刷状缘的白尼曼-匹克C1型类似蛋白1活性，有效减少肠道内胆固醇的吸收，降低血浆胆固醇水平以及肝脏胆固醇存储量[13,14]，依折麦布与他汀类药物联合应用既抑制了胆固醇的吸收又抑制胆固醇的合成，对降低胆固醇水平具有协同作用，为临床更有效降低胆固醇水平提供了新手段，另外依折麦布还有清除血管炎性介质、抗动脉粥样硬化的作用，可进一步降低冠心病患者MACCE发生率[15-18]。在他汀类调脂药治疗基础上加用依折麦布可同时抑制胆固醇的吸收与合成，进一步的提高降脂效果，国外研究[19]将冠心病患者分为依折麦布组、辛伐他汀组和联合治疗组，治疗3个月后联合治疗组LDL-C下降幅度增加7.8%～11.2%，说明他汀类药物联合依折麦布降脂治疗可进一步提高患者血脂达标率。IMPROVE-IT研究[20]证实依折麦布能降低患者发生主要不良心血管事件的风险，依折麦布与辛伐他汀联合治疗可使冠心病患者心源性死亡、心肌梗死和卒中的发生率总体下降6.4%，绝对风险下降2%。EASEGO研究[21]纳入他汀类药物规律治疗3月后LDL-C水平＞2.5 mmol/L的冠心病患者，随机分为他汀联合依折麦布组和他汀类剂量加倍组，治疗2周后显示联合用药组LDL-C下降幅度显著优于他汀类剂量加倍组。孟繁宇[22]研究了冠状动脉支架植入术后口服阿托伐他汀1月以上LDL-C＞1.80 mmol的患者，分为大剂量阿托伐他汀组和联合依折麦布组，结果证实联合依折麦布比单独他汀剂量加倍更显著降低血脂、高敏C反应蛋白水平，减少炎症反应和改善血管内皮功能。我国成人心血管病预防指南也指出[23]动脉粥样硬化患者可考虑初始联合依折麦布10 m与常规剂量他汀降胆固醇治疗，从而使如PCI后患者、冠心病合并糖尿病等极高危患者LDL-C达标，并长期坚持治疗，从而减少大剂量他汀类药物导致的相关肌病和肝肾功损害，进而提高患者降脂治疗的耐受性与依从性。本研究选择PCI后的高危冠心病患者为研究对象，根据降脂治疗方案不同分为依折麦布组和单用阿托伐他汀组，结果显示两组血清TC、LDL-C和hs-CRP均较治疗前降低，依折麦布组血清TC、LDL-C和hs-CRP较阿托伐他汀组降低更显著，同时依折麦布组患者MACCE发生率明显低于阿托伐他汀组，说明了依折麦布联合他汀类药物降脂治疗比单独应用他汀类药物更有效改善患者血脂代谢、炎症指标和患者预后，与国内外研究结果相一致，依折麦布联合他汀类药物将有望取代单用他汀类药物成为强化降脂治疗的新选择。

依折麦布与他汀类药物联合应用抑制胆固醇的吸收与合成，二者在降低胆固醇机制方面具有协同作用，可更好改善PCI后冠心病患者的TC、LDL-C和hs-CRP水平，同时减少患者发生MACCE的风险，依折麦布与阿托伐他汀联合治疗可能成为PCI后患者调脂治疗的优化选择。但依折麦布临床应用时间尚短，目前关于其与他汀类药联合治疗的以临床事件为终点的研究尚少，期待更多的大型的、多中心的关于依折麦布长期疗效、耐受性及以心血管事件为终点的研究，为临床上选择更优化的调脂治疗方案提供更多的循证医学依据。