骨性关节炎软骨代谢标志物的研究概况

黄远，王爱民，杨正杰，李光第，刘日光

（1.铜仁市人民医院关节外科，贵州 铜仁 554300；2.贵州医科大学附属医院关节外科，贵州 贵阳 550000）

骨性关节炎（osteoarthritis，OA）是普遍流行于世界各地的常见退变性关节疾病，对人们的身体及心理健康均产生极大的负面影响。OA 的症状主要包括关节疼痛、肿胀和僵硬及不同程度的关节畸形，但发病早期并无明显症状或表现较为隐匿，随着疾病的进展，最终出现疼痛加剧、关节功能障碍甚至残疾，严重危害人类健康[1]。OA 无明确的发病原因，高龄、女性、肥胖、遗传等是其发病的高危因素，多种因素参与调控软骨退变的进程，包括各种细胞因子、代谢产物、信号分子等构成复杂的调控网络[2]。病变早期主要是关节软骨的退行性改变，因缺乏血管神经的营养作用，其修复能力有限，致病因素的持续使病变逐渐累及滑膜、软骨下骨、关节囊等关节组织。OA 的诊断无有统一标准，主要依据患者的症状、体征及影像学表现，而大部分患者影像学表现与临床症状并不一致，因此，现有的方法对于早期诊断和疾病监测有一定局限性。

由于现有诊断方法的局限性，早期OA不能被及时发现，患者常因关节疼痛或其他不适就诊时，影像学检查常提示关节结构改变，此时关节组织的病变已进展为不可逆性损伤，错过干预治疗的最佳时期。骨性关节炎的发病有一个“沉默期”，在此期间关节组织已发生广泛的代谢变化，但患者无任何临床症状，影像学检查也无明显异常[3-6]。如能监测早期异常变化指标，识别“沉默期”骨性关节炎，及时采取有效干预措施，可改善OA 的诊疗现状，减轻家庭及社会的经济负担。未来应寻找一种新的方法，能动态并敏感监测关节组织在分子层面的代谢改变，准确地反映关节结构变化，客观评价治疗措施的有效性，以改变OA的诊疗现状。

近年来，随着蛋白代谢组学的研究深入，OA不再被认为是单纯的退变性疾病，更多的被认为是关节组织的代谢性疾病，各类代谢相关的小分子物质参与其发生发展。生物标志物（biomarker，BM）是指能客观测量并可评价生物体正常生理代谢、病理变化及治疗干预药理学反应的小分子结构物质[7]。OA的生化改变早于形态学变化，组织代谢相关的生物标志物，可通过反映关节组织的代谢状况评估OA 的病理进展，为OA的诊断、病情评估、治疗及预后提供新的评价手段，同时也为药物研发提供证据及方向[8]。生物标志物尚无统一的分类方法，根据BIPED 分类标准可将OA 生物标志物分为疾病严重度、研究性、预后性、治疗性和诊断性5类[9]，根据OA 病变组织来源，又可分为软骨代谢生物标志物、骨代谢生物标志物及滑膜代谢生物标志物等类别[10]，国际骨关节炎研究协会根据生物标志物对药物研发的资格等级将其分为探索性、论证性、特征性、实用性4 类[11]，而目前使用较多的分类方法是依据组织来源分类。OA的早期病变涉及关节软骨，基于此，本研究针对软骨的分解与合成代谢相关标志物做简要概述。

1 软骨代谢相关生物标志物

1.1 软骨寡聚基质蛋白（cartilage oligomerie matrix protein，COMP） COMP 是软骨基质非胶原蛋白的主要成分，在维持软骨基质的完整性方面扮演重要角色，具有明显的组织特异性，是骨性关节炎领域研究较广泛的生物标志物之一[12-13]。在OA 病变进展过程中，软骨的合成或降解会使COMP 的表达变化及蛋白重分布，COMP 在血清中的表达与OA的病程进展相关[14]，可将血清COMP作为KOA的特异性生物标志物，指导临床诊疗。Verma P 等[15]研究表明，血清COMP 可作为早期OA 的诊断性生物标志物，并在预测疾病快速进展的危险性方面有一定的参考价值。一项基于593 名女性长达20 年的随访研究表明，血清COMP 可预测KOA 关节结构的改变及疼痛症状的发生，且独立于年龄和体重指数等高危因素[16]。

1.2 Ⅱ型胶原C 末端端肽（C-terminal telopeptide of type Ⅱcollagen，CTX-Ⅱ） CTX-Ⅱ是基质金属蛋白酶驱使Ⅱ型胶原裂解的产物，已被确立为软骨退化的标志，可反映关节软骨的损伤程度，并已被证明与骨关节炎患者的K-L分级显著相关，在OA 的诊疗中具有一定的实用价值[17]。大量研究表明，尿液CTX-Ⅱ表达水平的变化可作为OA 诊断及病情评估的参考指标，及时发现早期骨性关节炎，可动态监测疾病进展[18-19]。

1.3 人甲壳质酶蛋白-40（human cartilage glycoprtein 39，GP-39/YKL-40） GP-39/YKL-40是壳质酶蛋白家族的一员，主要由关节软骨细胞、滑膜细胞等分泌。有研究表明，症状性OA 患者血清YKL-40 较无症状者明显增高，表达水平与影像学分级相关，提示血清YKL-40 可反映关节软骨的降解破坏程度，还可反映局部疾病的活动性[20]。关健等[21]通过酶联免疫吸附法检测KOA 患者关节液中YKL-40 的表达水平，也得到类似结果，表明KOA 患者关节液中YKL-40 水平与WOMAC评分及影像学K-L分级呈正相关。

1.4 软骨组织破坏的同时也必然伴随修复 Ⅱ型前胶原C-末端前肽（prollagenⅡC-prpeptide，PⅡCP）与Ⅱ型前胶原N-末端前肽（prollagenⅡN-prpeptide，PⅡNP）是反映软骨基质合成的指标，二者含量可反映关节软骨破坏后的代偿性合成代谢水平，在OA 的进展评估方面有一定参考价值[22]。

1.5 Ⅱ型胶原羧基末端3/4 片段（collagenasemediated degradation fragment of type-Ⅱcollagen，Col-3/4 或C2C） Col-3/4 或C2C 是Ⅱ型胶原裂解产物之一，为Ⅱ型胶原羧基末端3/4长片段，在骨关节炎患者体内的表达显著高于正常人。研究证实，在OA 患者尿液中发现C2C 的高表达，且其含量随着病变程度的加重而升高，可间接反映软骨代谢情况[23]。

1.6 硫酸角质素（keratan sulfate，KS） KS 在关节软骨中以蛋白多糖形式存于软骨组织内，对维持软骨的抗压缩功能起重要作用。KS 在正常软骨中水平较低，但在OA 软骨中则明显升高，可通过对血清或关节液中KS 表达水平地检测评价软骨破坏情况，作为OA潜在标志物[24]。

1.7 硫酸软骨素846（chondroitin sulfate 846，CS846）CS846是位于软骨蛋白聚糖硫酸软骨素链上的表位，一个大型或胎儿样聚集蛋白聚糖合成的指标。来源于聚集酶和基质金属蛋白酶的降解。最初由蛋白质组学发现，在OA 患者的尿液中增加。血清CS846 与骨关节炎患者的X线检查结果及临床VAS评分具有相关性，在早期诊断方面具有一定的参考价值[25]。

2 小结

骨性关节炎的治疗通常是在患者出现关节疼痛和功能障碍，且经影像学检查确定关节结构破坏后开始，关节组织的代谢在症状和结构改变出现前已发生了明显改变，患者错过治疗的最佳时期。影像学检查仅反映关节结构的改变，但在此之前关节组织的代谢变化，并无有效的监测方法，也缺乏客观评价特定治疗干预措施的有效性指标，这一系列问题可能是OA 愈后不佳的原因。因此，临床医生需寻找解决这一系列问题的有效手段，疾病特异性生物标志物能及时并准确地反映关节组织的病理生理变化，监测关节组织病变早期的代谢改变，辅助早期诊断、病情评估及个体化治疗，也可为新药研发提供参考依据。尽管研究证实了各类生物标志物与骨性关节炎发病的相关性，但目前并无任何一种生物标志物应用到临床工作中，因此，未来努力的方向应是将研究较为透彻的生物标志物应用于临床，这需要广大OA 患者参与前期研究，为医学事业做出力所能及的贡献。未来，应标准化、规范化的将生物标志物应用于临床，替代现有的影像学检查方法以辅助OA的早期诊断，作为疗效评价的客观指标，从根本上改善OA的诊疗现状。