学龄前期儿童新发1型糖尿病胰岛素泵基础率设置探讨

陈琼，卫海燕，毋盛楠，陈永兴，刘晓景，古建平，朱冬梅

(郑州大学附属儿童医院，河南省儿童医院，郑州儿童医院，河南郑州 450018)

1型糖尿病发病率不断升高，学龄前期儿童因发病时间早，面临着微血管及大血管并发症的重大挑战，如何良好控制血糖至关重要。在生理情况下胰岛β细胞分泌胰岛素的机制复杂，连续皮下胰岛素输注(continue subcutaneous insulin infusion，CSII)能够更好地模拟生理条件下胰岛素分泌，且较一天多次注射胰岛素具有更好的灵活性及准确性，并能减少低血糖的发生，其安全性在1型糖尿病儿童中得到验证[1]。早在2004年，儿童胰岛素泵基础率应用方案就已发布，但主要是根据成人用法运算而来[2]。近年来，国外多项研究发现，不同年龄的1型糖尿病儿童基础率有明显差异，年龄是影响儿童胰岛素泵基础率总量及分段剂量的重要因素[3-4]。我国目前尚缺乏针对不同年龄的新发1型糖尿病患儿胰岛素泵基础率的研究及指南，本研究通过回顾性分析 30例新发1型糖尿病学龄前期儿童胰岛素泵基础率设置，以期对我国学龄前期儿童1型糖尿病胰岛素泵基础率设置起到一定的指导作用。

1 资料和方法

1.1 研究对象

1.1.1 纳入标准 选取2013年9月至2017年3月郑州大学附属儿童医院内分泌遗传代谢科确诊为1型糖尿病的初诊患儿。纳入标准：(1)年龄3～6岁；(2)符合1型糖尿病诊断标准；(3)新发患者，在酮症酸中毒纠正后或直接(无酮症酸中毒)在住院期间应用胰岛素泵皮下持续输注胰岛素治疗，直至血糖稳定(晨起空腹血糖<7 mmol/L，任意血糖<10 mmol/L)；(4)父母能够严格执行饮食指导方案；(5)坚持规范监测血糖；(6)性发育分期为Tanner Ⅰ 期。1型糖尿病诊断标准依据2012年中华医学会糖尿病学分会发布的《中国1型糖尿病诊治指南》。

1.1.2 排除标准 (1)改为多次皮下注射胰岛素治疗前，血糖未达到上述标准；(3)住院期间合并感染、严重肝肾疾病或心功能不全；(3)拒绝使用胰岛素泵；(4)患儿依从性差，不能进行饮食控制；(5)不能进行规范血糖监测。(6)胰岛素持续减量，应用总量不足公斤体质量50%，即处于蜜月期。

本研究经郑州大学附属儿童医院伦理委员会批准，患儿监护人均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 治疗措施 1型糖尿病酮症酸中毒患儿在临床症状消失，连续2次尿酮体阴性，能够正常进食后，改为皮下持续输注胰岛素治疗，无酮症酸中毒患儿直接应用胰岛素泵。同时由主管医师、营养师、照护者共同参与制定患儿食谱，参照食物交换份法及患儿生活习惯、饮食习惯进行，每日所需热量(kcal)为1 000+[年龄×(80～100)]。运动处方及糖尿病知识教育同期进行。

1.2.2 胰岛素泵使用 采用美敦力MMT-712EWS和MMT-722WW胰岛素泵，由糖尿病专科护师于患儿腹壁脐周2 cm以外或上臂外侧三角肌皮下埋置针头，每 48～72 h更换注射部位，防止堵管。药物选用丹麦诺和诺德公司门冬胰岛素(诺和锐)。起始胰岛素总量设定为0.8～1.0 IU/(kg·d)，餐前量占总量50%，均分3次于餐前泵入。基础率占总量50%，初始胰岛素泵基础率根据既往临床经验设置分7段，具体分为0:00-3:00，3:00-6:00，6:00-9:00，9:00-12:00，12:00-16:00，16:00-20:00，20:00-24:00。根据血糖情况调整基础率时段及用量和餐前量，调整原则是根据餐后血糖调整餐前量、根据餐前血糖调整基础率，直至达到预期目标(空腹血糖≤7.0 mmoL/L、餐后2 h、睡前及凌晨3:00血糖≤10.0 mmoL/L)，同时无低血糖(血糖≤3.9 mmol/L)及低血糖症状；血糖达标后进一步降低则予胰岛素减量，以胰岛素泵基础率2 d不再变化为时间截点，同时采集患儿胰岛素基础率相关数据。

1.2.3 血糖监测 使用美国强生公司的稳步型血糖仪，监测末梢血糖，分别于三餐前、三餐后、22:00及凌晨3:00对患儿进行血糖监测。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 一般情况

本研究共纳入30例患儿，其中男18例(60%)，女12例(40%)，均为新发1型糖尿病病例，年龄3～6岁，平均年龄4.37岁，糖化血红蛋白8.01%～15.53%，C肽0.01～0.41 nmol/L，入院至血糖达标时间为5～8 d，5例发病时无酮症酸中毒，其余均以不同程度酮症酸中毒起病，其中轻度10例、中度9例、重度6例。

2.2 血糖控制

血糖达到控制标准当天收集患儿胰岛素泵基础率数据，三餐前、三餐后2 h、睡前(22:00)及凌晨3点(3:00)血糖结果见表1。

表1 采集数据前血糖控制情况

2.3 基础率

30例患儿基础率总量为(0.48±0.12)IU/(kg·d)，分段基础率比率如下，0:00-3:00基础率比率为0.40±0.20、3:00-6:00基础率比率为0.53±0.27、6:00-9:00基础率比率为1.13±0.38、9:00-12:00基础率比率为0.82±0.30、12:00-16:00基础率比率为1.34±0.30、16:00-20:00基础率比率为1.65±0.36、20:00-24:00基础率比率为0.85±0.32，不同时间段基础率比率总体比较差异有统计学意义(F=53.428，P<0.01)。进一步进行多重两两比较，结果显示0:00-3:00及3:00-6:00与其他时间段相比，基础率比率最低，差异均有统计学意义(P<0.01)；12:00-16:00基础率比率高于0:00-3:00、3:00-6:00、16:00-20:00、20:00-24:00，差异均有统计学意义(P<0.01)；16:00-20:00与其他时间段相比，基础率比率最高，差异均有统计学意义(P<0.01)。各段基础率比率时间段分布情况见图1。

注:a代表0:00-3:00基础率比率与6:00-24:00各段基础率比率比较差异有统计学意义；b代表3:00-6:00基础率比率与6:00-24:00各段基础率比率比较差异有统计学意义；c代表12:00-16:00基础率比率与0:00-6:00、9:00-12:00、16:00-24:00各段基础率比率比较差异有统计学意义；d代表16:00-20:00基础率比率与0:00-16:00、20:00-24:00各段基础率比率比较差异有统计学意义

3 讨论

学龄前期1型糖尿病儿童由于激素分泌、胰岛素吸收、摄食以及血糖控制目标等不同，与青少年及成人的胰岛素泵基础率设置有显著差异。既往研究发现，胰岛素泵基础率总量在不同年龄段存在差异，澳大利亚研究显示 0～6岁胰岛素泵基础率总量0.20 IU/(kg·d)[2]，澳大利亚与德国的联合研究提示基础率总量为(0.25±0.12)IU/(kg·d)[4]，且随着年龄增长基础率总量逐渐增加。本研究选择3～6岁新发学龄前期1型糖尿病患儿，疾病诊断明确后应用胰岛素泵治疗，血糖稳定时胰岛素泵基础率总量为(0.48±0.12)IU/kg，与国外报道有较大差异，可能与样本例数、患儿为新发代谢紊乱期、研究年龄段及饮食习惯等相关。

据统计，约55%的1型糖尿病患者存在黎明现象，青春期患儿及成人普遍[5-6]。黎明现象由Carroll and Schade定义[7]，是指糖尿病患者夜间血糖控制良好、亦未发生低血糖事件，仅于清晨短时间出现自发性血糖明显升高或胰岛素需要量显著增高的现象。目前其机制不明，主要相关因素有生长激素介导的肝脏和肌肉中胰岛素敏感性的降低[8]，胰岛素样生长因子结合蛋白1水平增加等[9]。现行胰岛素泵基础率设置方案即考虑到黎明现象特点，但本研究发现3～6岁1型糖尿病患儿黎明现象并不明显。患儿凌晨0:00-6:00胰岛素泵基础率为全天最低，与国外部分报道类似[5，10]。学龄前期儿童生长激素等胰岛素拮抗激素分泌量低于青春期儿童及成年人，可能是其黎明现象不明显的原因之一。

本研究发现患儿12:00-16:00基础率水平升高，16:00-20:00基础率水平进一步升高，提示其黄昏现象存在可能。黄昏现象是指晚餐前无低血糖存在情况下出现的自发且短暂的高血糖现象，近年来逐步被认识但发生原因不明，在小样本的1型糖尿病患者研究中证实黄昏现象显著[11]，本研究提示临床上对低龄组患儿胰岛素泵基础率设置时应注意增加午餐后胰岛素泵基础率剂量。

本研究胰岛素泵基础率峰值出现在16:00-20:00，而国外报道，学龄前期儿童、青春期前儿童胰岛素泵基础率峰值出现在20:00-22:00[12-14]，推测胰岛素泵基础率峰值出现可能与小年龄患儿睡眠后胃排空快有关。本研究中学龄前期儿童胰岛素泵基础率峰值较国外文献报道峰值时间略提前，这些不同处及原因有待大样本量研究进一步探讨。

综上所述，学龄前期儿童新发1型糖尿病胰岛素泵基础率与青春期及成人有较大区别，在临床中应区别对待，在基础率设置过程中应注意其黎明现象不显著的特点，减少0-6时基础率以避免低血糖发生，同时注意增加午餐后至20时基础率。此研究针对学龄前期儿童新发1型糖尿病胰岛素泵基础率设置进行研究，对临床有一定指导作用。但本研究样本量较少，因患儿均年龄偏小，没有采用断餐法进一步纠正餐时胰岛素与基础胰岛素剂量之间的可能出现的重叠，有待进一步临床应用观察。