探讨静脉注射用阿瑞匹坦纳米胶束的研制

权修权 高钟镐

1.吉林省延边大学附属医院急诊医学科,吉林 延边 133000；2.中国医学科学院药物研究所,北京 100050

1 抗击肿瘤是一个综合治疗过程

其引发的恶心和呕吐严重影响患者健康和治疗效果。文献报道，75%以上的化疗药物都有致吐性，而且呕吐发生率高达90%[1]。这些抗肿瘤药物引起的恶心和呕吐是最常见的不良反应。

2 抗肿瘤药物引起的恶心和呕吐由两条关键通路调控

中枢(大脑)通路和外周(肠胃)通路。急性呕吐是在化疗0～24小时内发生的反应，主要由外周(肠胃)通路调控；迟发性呕吐发生在化疗后24～120小时内，主要由中枢通路调控。NK-1受体拮抗剂阿瑞匹坦穿过血脑屏障，高选择性、高亲和性地占领大脑中的NK-1受体，从而在中枢层面抑制化疗诱发的呕吐[2]。

3 阿瑞匹坦是人P物质神经激肽 1(NK-1)受体的高选择性拮抗剂

用于治疗化疗药物引起的(成人)急性和延迟性恶心呕吐。药理作用可分为以下两点。首先，阿瑞匹坦对NK-1受体选择性强，对现有药物靶点如5-HT3、多巴胺受体和糖皮质激素受体的亲和力低或无亲和力，方便联合用药。因此，国内外相关临床指南都推荐联合用药作为一线方案。其次，阿瑞匹坦可以跨越血脑屏障，作用于中枢NK-1受体，因此它对延迟性呕吐的疗效明显优于5-HT3拮抗剂[2]。

4 口服胶囊存在以下不足

第一，生物利用度不高，约为65%[3]。第二，胃肠道副作用较多。该药为NK-1受体高选择性拮抗剂，NK-1受体分布于中枢神经系统和外周(胃肠系统)，由于口服胶囊抑制胃肠的NK-1受体，所以导致呃逆和便秘等胃肠道副作用发生[4]。第三，临床使用受限。部分肿瘤患者吞咽困难，例如国内高发的食道肿瘤。此外，晚期肿瘤患者多处于恶病质状态，胃肠道吸收能力差，而阿瑞匹坦恰恰是BCS IV的难吸收药物[5]，导致其口服生物利用度不高。第四，儿童使用受限制。

5 静脉注射用乳剂也存在一定的缺陷

第一、注射用乳剂易被网状内皮系统吞噬，富集于肝、脾等器官，降低了靶点部位药物浓度，导致生物利用度降低[6]。第二、注射用阿瑞匹坦乳剂(商品名CINVANTI)采用乙醇为助乳化剂。乙醇易挥发，导致降低油/水界面张力，影响乳剂稳定性。如果将该药开发为注射用冻干粉制剂，利于提高制剂稳定性，延长保存期。第三、注射乳剂使用乙醇为增溶剂。临床静脉注射乙醇可能会导致注射部位疼痛，神经炎等不良反应[7]。

6 阿瑞匹坦为BCS IV(生物药剂学分类系统中的四类)药物

难溶难吸收，生物利用度低。所以解决问题的关键是选择安全的增溶剂，提高阿瑞匹坦的溶解度，同时避免网状内皮系统吞噬，提高生物利用度。聚乙二醇衍生化磷脂是一类由聚乙二醇(PEG)修饰的磷脂化合物，在水溶液中磷脂分子定向排列，形成稳定的核-壳式胶束结构。PEG外壳具有较好的亲水性，可以屏蔽网状内皮系统对药物的识别和摄取，延长体内循环时间，提高药物生物利用度[8]。注射剂多选择吐温类辅料作为增溶剂，但是这类辅料易导致局部和全身性过敏反应发生[9]。与吐温相比，聚乙二醇衍生化磷脂具有更好的生物相容性。培化磷脂酰乙醇胺是这类衍生化磷脂的代表性物质。培化磷脂酰乙醇胺已分别在德国、中国、日本、美国和加拿大上市，注射用临床显示良好的安全性。本研究选择甲氧基聚乙二醇衍生化磷脂作为增溶剂。阿瑞匹坦的Log P为5.2，具有脂溶性，甲氧基聚乙二醇衍生化磷脂的磷脂部分也具有脂溶性，两者通过相似相容的原理，经自组装形成胶束，胶束表面的PEG可以防止RES吞噬，延长消除半衰期，提高生物利用度。

7 结 语

因此，临床上期待开发一种注射用新剂型，那么，阿瑞匹坦纳米胶束的研制惠及了更多的患者，特别是吞咽困难或口服吸收差的人群，以及部分儿童患者。