美国组合医疗产品监管体系研究与启示

【作 者】董谦，田蒙，母瑞红

1 中国食品药品检定研究院，北京市，102629

2 兵器工业北京北方医院，北京市，100089

0 引言

随着新材料、新技术的发展，由医疗器械和药品（包括生物制品）共同组成的组合医疗产品以其优于单类型产品的突出临床优势，成为医疗领域的研发热点。虽然组合医疗产品在一定程度上满足了日益精细化的临床需求，但是其自身所具有的复杂性、创新性以及所带来的风险成为有关部门在监管过程中面临的新挑战。面对创新型组合医疗产品不断涌现的大趋势，如何实现科学监管，既鼓励创新又确保其全生命周期的安全有效，成为亟待突破的难点问题。

美国自1990年《医疗器械安全法案》开始探索组合医疗产品的有效监管，并于2002年在美国食品药品监管局（FDA）专门设立组合医疗产品办公室（office of combination products，OCP），以负责组合医疗产品的分类、主审中心分配、政策法规制定等[1]。之后，OCP出台了《组合医疗产品的现行生产质量管理规范要求》等一系列文件，形成了较为成熟的全生命周期管理体系[2]。因此，学习借鉴FDA关于组合医疗产品监管的成功经验有助于探索我国药械组合产品监管体系的建设。

1 美国组合医疗产品的定义

根据《美国联邦法规》21 3.2（e），FDA将组合医疗产品定义为：①由药品、医疗器械或生物制品中的2个或多个部分组成，并通过物理、化学或其他方式组合成为单一实体的产品（单一实体产品）；②独立包装的药品、医疗器械或生物制品中的2个或多个部分在同一个包装中或作为一个单元包装的产品（组合包装产品）；③独立包装的药品、医疗器械或生物制品，根据其研究计划或建议标签，仅用于和另一种已获批的特定药品、医疗器械或生物制品共同使用，以达到组合后产品的预期用途、适应症或疗效的产品（交叉标签产品）；④独立包装的在临床研究的药品、医疗器械或生物制品，仅用于与另一种专门的药品、医疗器械或生物制品共同使用，以达到预期用途、适应症或疗效的产品（另一类交叉标签产品）[3]。

以注射器类产品为例，笔式、喷射式及相关注射器为输送药品（生物制品）提供了一种革新性的方法，特别是在自我给药设置中，可有效增强产品安全性、改善加药准确性及提升患者配合度。根据FDA发布的《关于药品及生物制品一起使用的笔式、喷射式及相关注射器的技术注意事项》[4]，注射器可分为三种情况：①与不同的药品、生物制品一起使用的普通注射器；②与某一类药品或生物制品、或某一特定系列药品一起使用的注射器；③与某一特定药品、生物制品一起使用的注射器。第①、②种情形中的注射器均按照上市前通告（510(k)）规定项下Ⅱ类医疗器械进行监管；第③种情形符合组合医疗产品的定义，可根据具体产品的首要作用模式（primary mode of action，PMOA）判定其管理属性。

2 美国组合医疗产品的监管要求

从定义可看出，组合医疗产品由药品、医疗器械或生物制品中的2个或多个部分组成，因此其上市前审评和上市后监管需要涉及FDA不同中心，即器械和放射健康中心（CDRH）、药品评价和研究中心（CDER）或生物制品评价和研究中心（CBER），共同协作完成。OCP 则依据其工作职责不断加强协调推进上市前审评的高效办理，并通过建立相应的现行良好生产规范（current good manufacturing practice，cGMP）简化方法等措施，实现了既确保组合医疗产品整体的安全和有效，又避免了重复监管的行政资源浪费。

2.1 主审中心确定

当组合医疗产品的产品归类或指定的机构中心不清楚、存在争议时，申请人可通过认证申请（request for designation，RFD）[5]或认证用预申请（Pre-request for designation，Pre-RFD）[6]的形式向OCP提交申请。OCP将根据产品的PMOA确定其主审中心。上文提到的注射器产品第③种情形所涉及的具体产品类型包括：预充式药品/生物制品、组合包装的药品/生物制品和单独分装需根据交叉标签一起使用的类型。以上产品均按照组合医疗产品管理，考虑此类产品中药品或生物制品所发挥的作用为PMOA，因此分别由CDER或CBER作为主审中心进行审评。

对于无法明确PMOA的产品，OCP可依据有关规则将组合医疗产品指定至某个主审中心。针对频繁提出的与产品分类有关的问题，OCP出台了相应的指导文件《行业和FDA工作人员指南：药品、医疗器械产品分类和其他产品分类问题》[7]。文件不仅明确了分类中突出问题的判定原则，而且通过典型产品的分类判定、常见问题解答等形式，有效指导申请人和工作人员理解产品分类的工作原则。

2.2 上市前审评

确定主审中心后，主审中心对产品的上市前审评和上市后监管具有优先管辖权。一般情况下，主审中心通过与其他相关中心和OCP协商或协作完成审评。FDA认识到，高效的上市前审评取决于不同中心之间有效的审评协商和协作，因此制定了“中心间协商/协作审评流程的标准操作程序”，并不断优化工作流程，确保中心间协商协调的及时性和一致性。此外，OCP积极监督协商审评的进度，出台了相应的指导文件《正式争议（关于组合医疗产品上市前审评及时性）的提交和解决》[8]，以处理申请人在上市审评中遇到的有关争议。

2.3 生产质量管理规范

针对组合医疗产品的生产质量管理，OCP出台了《行业及FDA工作人员指南：组合医疗产品的现行良好生产规范要求最终指南》[9]，以保证产品的安全有效。文件中明确，组合医疗产品的组成部分在组合后仍保持其监管状态（例如作为药品或医疗器械），适用于各组成部分的cGMP要求也适用于其构成的组合医疗产品。更为重要的是，文件在充分考虑产品风险控制、制造商现有条件等基础上，提出了科学合理的组合医疗产品cGMP简化方法。上文提到的注射器产品第③种情形中的不同类型产品可根据实际情况选择不同的cGMP要求进行合规生产。

对于预充式药品/生物制品，OCP提供两种证明符合cGMP要求的方法：①制造商证明符合适用于组合医疗产品中包含的各组成部分的所有cGMP要求，②以既包含药品又包含医疗器械的组合医疗产品为例，可采用相应的简化方法，首先证明其符合药品cGMP或医疗器械质量体系要求，其次证明其符合两种cGMP要求中另一套要求的指定条款即可。制造商可根据机构内所采用制造工艺等确定一种简化方法，不要求根据组合医疗产品的PMOA选择简化方法。

对于组合包装、交叉标签的产品类型，其组成部分完全在不同机构中制造，其cGMP 要求与它们作为独立产品（不属于组合产品的一部分）时的cGMP要求相同；其组成部分在同一机构中制造的，OCP不反对采用简化的cGMP操作系统生产组合医疗产品。组合包装类型的产品制造商，应仔细考虑所有灭菌过程对组合包装内物品的影响。例如，某种组成部分可能对进一步加工敏感，或者一些适用于医疗器械的灭菌方法，比如辐照灭菌，对很多药物不适用。此外，有必要进行其他验证以确认每次重复灭菌后产品整体的安全和有效。

2.4 上市后安全报告

针对组合医疗产品的上市后监管，OCP通过区分产品申请人和组成部分申请人两种责任主体，并明确了各自应履行的上市后信息报告要求，建立了高效一致的上市后安全报告制度（post-marketing safety reporting，PMSR），并出台相应的指导文件《行业及FDA工作人员指南：组合医疗产品的上市后安全报告》[10]。文件既避免了不必要的重复报告，又强调了相关制造商之间关于产品上市后风险信息的共享。

产品申请人适用于单一实体生产的组合医疗产品，以及组合包装、交叉标签的组合医疗产品中制造商同时拥有该产品中各组成部分上市许可的情形；组成部分申请人适用于组合包装、交叉标签的组合医疗产品中不同组成部分上市许可分属不同申请人的情形。产品申请人、组成部分申请人均需按照组合医疗产品、各组成部分的上市类型进行上市后安全报告。此外，产品申请人应同时进行有关组成部分的安全信息报告，组成部分申请人应遵守信息共享要求。

3 对我国药械组合产品监管的启示

我国于2009年发布的《关于药械组合产品注册有关事宜的通告》中首次明确提出药械组合产品的定义，即由药品与医疗器械共同组成，并作为一个单一实体生产的产品。对于药械组合产品的管理，我国根据产品的PMOA进行区分，分为以药品作用为主的和以医疗器械为主的，以药品为主的按照药品进行管理，以医疗器械为主的按照第三类医疗器械管理。虽然按照药品或医疗器械的独立模式监管未出现较大风险，但是无论从科学监管的路径探索、制度建设，还是从创新产品风险控制的角度，探索建立新型的药械组合产品监管框架成为适应创新型药械组合产品迅猛发展形势的迫切需要。如何更好地在药械组合产品的全生命周期落实有效监管，值得深入思考、不断探索借鉴。结合FDA有关做法，笔者提出建议如下。

3.1 探索建立符合我国药械组合产品监管实际的全生命周期监管框架体系

随着药品（含生物制品）和医疗器械的深度融合，药械组合产品从属性界定、审评注册、检验检测、上市后监管等各环节都对监管部门提出了新问题、新挑战，单纯药品或医疗器械的监管模式未来不能满足新产品出现带来的监管需求。从FDA相关政策要求来看，药械组合产品的监管，不应是药品、医疗器械监管的机械叠加或独立，其上市前后均充分考虑了各个环节的风险，同时结合相关企业的实际提出相匹配的简化方法，在保证产品安全有效的同时，充分利用生产企业的现有条件打造符合我国实际的合规路径。

3.2 不断完善药械组合产品管理的法规体系建设

2017年中共中央办公厅、国务院办公厅印发的《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》中明确提出，支持具有临床价值的药械组合产品的仿制。国家药监局在2019年将药械组合产品技术评价研究列为中国药品监管科学行动计划首批启动项目之一，深入开展研究并取得一系列成果。然而，从相关规章制度建设来看，属性界定方面，虽然我国自2009年启动药械组合产品属性界定，但是目前在具体指导文件方面仍为空白；审评审批方面，2009年印发了《关于药械组合产品注册有关事宜的通告》，2021年组织修订、发布《关于药械组合产品注册有关事宜的通告》（修订草案公开征求意见稿）并向社会公开征求意见；检验检测和上市后监管方面，仍分别按照药品和医疗器械的监管模式进行，未有相关指导文件出台。从FDA相关政策要求来看，通过一系列指导文件的公布，将工作中的有效做法作为指导原则进行固化，明确监管的具体要求，不仅有助于申请人理解相关原则制定的考虑因素，而且能够有效指导相关行业和工作人员统一尺度，从而更好地做好合规工作。

3.3 立足我国实际，处理好与国际接轨的有关问题

药械组合产品/组合医疗产品的突出临床优势使其处于国内外医疗产品的研发高地，其广泛需求也使得在国际间流通成为必须考虑的问题。对比组合医疗产品/药械组合产品的定义，我国与加拿大一致，与美国、日本、欧盟等国家（地区）相比，产品范围相对较窄。从属性界定的角度看，目前部分进口产品，尤其是美国、日本的相关产品，在产品原产地作为组合医疗产品管理，尤其是配合使用的产品类型，在我国面临分别按照医疗器械和药品申报的困境。上市路径的改变，使得申请人要面临注册审评、检验检测和上市后监管等一系列的合规性改变。在处理此类问题时，建议在探索我国药械组合产品整体监管框架时应提前考虑，可根据监管实际专门制定有关要求，比如对组合类医疗产品明确其监管政策，或借鉴FDA有关做法，如对药械组合产品中无法确定其PMOA的产品由监管部门指定审评中心等。