乳腺癌术后精确放疗计划靶区构建的研究

林荫光，黄向炼，苏鑫，陈志柳，龙伟民，陈森

广西壮族自治区南溪山医院 放疗科，广西 桂林 541000

引言

乳腺癌是最常见的恶性肿瘤之一，世界卫生组织国际癌症研究机构发布2020年度癌症数据指出乳腺癌占世界肿瘤的第一位，严重威胁着广大女性的身体健康，而放射治疗是乳腺癌综合治疗的重要组成部分[1-2]。随着技术的发展，调强放疗逐渐成为乳腺癌放疗的主流技术。其可让靶区剂量更合理，更有效地杀死肿瘤细胞；同时也可让重要器官以及正常组织的剂量大大降低，更好地保护器官功能，但其要求精准度更高。准确定位靶区、减少正常组织受照剂量是精确放疗的关键[3]，而计划靶区（Planning Target Vlume，PTV）的不确定，为乳腺癌精准放疗带来了一定困扰。在放疗实施过程中存在不可控的因素引起靶区的位移，导致靶区边缘剂量存在差异[4]，进而影响疗效。为补偿这些位移而确保临床靶区（Clinical Target Vlume，CTV）的剂量覆盖率，通常需外扩CTV的边界形成PTV。如果CTVPTV边界外扩过大，有可能增加患者的照射剂量导致放射损伤加重；反之外扩边界过小,将引起“脱靶”导致肿瘤控制率下降[5]。因此为了保证放疗的准确性，PTV外扩边界的大小都需依据放疗单位中心的情况和实际测量得到。影响乳腺癌放疗靶区的位移因素主要是治疗执行误差，该误差是由摆位误差和呼吸运动组成[6]，所以研究摆位误差和器官运动可准确有效地确定PTV。随着精确放疗技术的发展，准确测量摆位误差和呼吸运动引起的靶区位移，为PTV外扩提供参考依据对精准放疗有着重要的意义。以下对PTV的确定和位移误差的研究进行综述。

1 乳腺癌计划靶区的确定

乳腺癌放疗计划靶区建立须考虑摆位误差、靶区运动度等因素，以避免漏照肿瘤区域。为了适应精准放疗技术的发展，国际辐射单位与测量委员会第62号报告将放疗的主要靶区细分，其中PTV由CTV和内靶区（Internal Target Vlume，ITV）组成，而ITV则主要是由摆位边界+体内器官运动的内边界组成。这些边界引起的总位移，主要是由技师的摆位误差和患者内部脏器运动导致。在放射治疗时，为补偿技师摆位误差、患者器官运动及体位移动等因素的影响, 应扩大CTV边界得到PTV，但从CTV到PTV要外扩多少尚未明确规定。因此为了得到安全边界的大小，以确保的PTV准确性,很有必要采取一些措施和方法。

2 PTV确定的方法

放射治疗中，这种为了补偿器官和患者移动应扩大CTV边界形成PTV，目前外扩常用的方法有外扩公式、工作经验总结和影像成像技术测量等。

2.1 基于公式及经验进行PTV确定

利用公式及经验确定PTV外扩的研究情况。Van Herk等[7]报道PTV外扩公式为2.5Σ+0.7σ′，Σ表示系统误差的标准值，σ′表示随机误差的标准值。Stroom等[8]采用计划直方图和靶区覆盖可行性分析，指出为使99% CTV受到95%处方剂量，CTV到PTV边界至少应为：2Σ+0.7σ；采用这种方式，Lin等[9]指出，头颈部肿瘤如果采用头颈肩面罩及头颈托架固定时，CTV-PTV间隙为3～4 mm是可行的。此外，也可依据系统误差和随机摆位误差的特点来决定CTV-PTV的间距,使各方向的系统和随机误差分布在此范围。Hurkmans等[10]总结了各部位肿瘤的摆位误差特点，得出采取当前的放疗技术,乳腺癌放疗的系统误差和随机误差范围为1.0～4.7 mm和1.7～14.4 mm。从上述数据看，与设备有关的系统误差比较小，而技术操作人员和人体器官运动的随机误差比较大。其实这些误差在每个放疗中心都有所不同，这与拥有的设备、开展的技术及人员的责任心等有关，这种公式及经验的方法确定PTV存在很大的盲目性, 已经不适合精确放疗的发展。因此有必要对这些误差进行测量、统计并校准，放疗单位应以数据支持为参考依据,提供PTV个体化外扩，让患者更获益。

2.2 基于影像技术测量位移进行计划靶区外扩

随着计算机技术、医学影像技术及放射物理学技术的发展，放疗已经进入了精准化。电子射野影像系统（Electronic Portal Imaging Device，EPID）、锥形束CT（Cone Beam CT，CBCT）、三维超声和4D-CT等技术的应用，为安全边界测量和校正提供了有利的条件，使个体化PTV构建成为现实。

2.2.1 摆位误差所致靶区位移的测量

分次间的摆位误差所致靶区位移形成的 ITV是PTV确定的重要依据。目前，用来研究摆位误差的影像技术有X线摄影、EPID、CBCT等。

EPID常被用于测量乳腺癌的摆位误差。徐金济等[11]利用EPID分析左侧乳腺癌改良根治术后行放疗患者的摆位误差，将治疗过程中的电子射野影像系统所拍摄的正位和侧位片，与数字化重建图像DRR的验证片进行对比分析，得出前后方向的误差为（2.44±2.17）mm；头脚方向误差为（2.01±1.32）mm ；左右方向误差为（1.27±0.88）mm。利用EPID能够有效地测量摆位误差，提高了质量控制水平，但EPID成像技术是二维图像,分辨率低、显示的组织器官结构重叠,且以骨性标志配准比较，而乳腺胸壁区是软组织，因此不利于图像对比，也不能很好地反映出靶区的位移情况。

CBCT影像技术是采集三维图像信息，让骨性结构与软组织结构清晰显示，具有更高的组织分辨率，能从X、Y、Z三个方向上分析图像的位移误差，也可以很好地显示靶区以及重要器官的三维结构和形态的变化，比EPID更有优势。刘翠翠等[12]利用CBCT测得摆位误差导致乳腺靶区中心的位移，在LAT、LNG、VRT三个方向分 别 为（-1.50±0.5～4.4±0.7）、（-2.50±1.2～4.3±1.2） 和（-4.3±1.6～6.0±1.1）mm。陈偲晔等[13]也通过CBCT分析乳腺癌放疗分次间摆位误，摆位误差在x、 y、z方向分别为 1.9、2.1和2.0 mm。Feng等[14]通过CBCT研究乳腺癌放疗患者计划靶区外放边界，得出的误差较大，头脚方向、左右方向、前后方向需要外扩9、9和7 mm,该研究表明对于既照射胸壁又照射锁骨上下区的患者，外扩7 mm依然存在外扩不足。这些可能是因为乳腺癌放疗患者的摆位误差受多因素影响，如体位固定方式、呼吸波动、皮肤松紧、心理状态和体重变化等，所以误差较大。许晓燕等[15]利用CBCT扫描分析身体质量指数对摆位误差的影响，指出胸部肿瘤放疗患者的BMI越大，摆位误差差异越明显。所以在乳腺癌精准放疗的时代，为了避免“脱靶”及正常组织不必要的照射，很有必要采取一些影像技术对摆位误差进行个体化测量，根据实际情况进行PTV的外扩。

2.2.2 呼吸运动致靶区位移的测量

呼吸运动所致胸壁靶区位移所形成的ITV，是PTV构建的重要依据。乳腺癌患者放疗，其胸部靶区受呼吸运动、心脏和大血管搏动等生理运动影响，造成靶区移动，尤其以呼吸运动为显著。张爱苹等[16]指出呼吸一系列的变化都会导致肿瘤PTV被低估或者扩大化，从而导致肿瘤脱靶。所以测量呼吸引起的移动，对乳腺癌PTV确定有着重要的意义。目前用来研究体内组织和器官运动的技术有X光透视测量、CT重复扫描、超声实时监控、以及最先进的4D-CT。

利用X线透视或X线模拟定位机监测器官运动。Chopra等[17]研究行APIB患者，真空袋固定通过基准线及标志点测量，得到乳腺在平静呼吸状态下最大位移为：头脚方向1.94 mm、左右方向1.07 mm、前后方向1.86 mm。王培合[18]利用模拟定位机透视下研究胸部肿瘤，以0.5 s的间隔采集呼吸周期的图像，勾画兴趣点建立位移曲线，得到兴趣点的最大位移为：头脚方向4.2 mm、左右方向3.8 mm、前后方向2.9 mm。钟仁明等[19]采用透视通过正侧位监测钛夹位移，分析呼吸运动对靶区位移影响，结果表明最大运动度在前后方向，运动幅度为4.0 mm。这种根据二维透视X线机测得的呼吸运动度进行PTV外扩，可避免安全边界外扩过大或过小。但二维透视X线机的图像质量差、对比度低，且不能很好地判断三维结构的变化，所以得到的数据误差较大。

重复CT扫描技术可以提供三维空间的解剖影像信息，且图像质量优于二维透视X线机。通过CT不同时相的扫描可得到不同器官和组织的运动位移，李宝生等[20]研究表明应用多序列时相特异性快速CT扫描，可以得到相应肿瘤和脏器的运动信息；Baglan等[21]基于不同呼吸时相CT模拟定位图像，测得乳腺癌患者靶区因呼吸运动的位移≤6 mm。Wong等[22]在放疗前和放疗中分别行CT扫描，并在CT扫描后行三维超声扫描和图像自动融合，两种方法测得的瘤床重合度为78%，分次间靶区位移为10.8 mm。这种通过重复时相CT扫描技术提供三维方向上的呼吸位移，再依据位移外扩PTV，避免了肿瘤的漏照和减少了正常组织的照射，但这种扫描技术存在呼吸时相的不确定性及运动伪影的影响，均不能准确反映呼吸运动引起的靶区位移。

4D-CT是近年国际上兴起的一种定位技术，它可获得完整呼吸周期的图像，其包含了呼吸运动信息及器官运动情况，研究表明其能够准确评估正常器官以及肿瘤由于呼吸引起的位移[23]。目前也有利用4D-CT研究乳腺癌放疗呼吸位移的研究，Bedi等[24]利用4DCT 扫描测得10例左侧保乳患者术腔中金属夹各方向平均位移为3.7 mm。Wang等[25]利用4D-CT测定金属夹的几何中心因呼吸运动引起三维方向上的位移，在左右、前后和头脚方向位移为（1.3±0.4）、（2.0±1.0）和（1.9±1.0）mm。王玮等[26]基于四维CT测得17例患者自由呼吸状态下CTV在X、Y和Z方向上最大位移分别为（1.03±0.48）、（0.95±0.36）和（1.38±0.85）mm。我们也利用4D-CT基于胸壁体表不同标志点做了研究，得出乳腺癌胸壁靶区呼吸位移由颈部向腹部逐渐增多，头脚、前后方向比左右方向大，胸壁CTV靶区的呼吸运动位移在各个位置并不相同，且有一定的规律。

2.3 影响测量位移大小的因素

准确地测量摆位误差和呼吸运动，可为乳腺PTV的外扩提供保障，但影响这些位移的因素众多。目前乳腺癌调强放疗周期一般都要5～6周时间，在治疗过程中所发生的各种因素都可能影响到PTV安全边界的外扩。有研究指出心理情绪和体重等直接影响到摆位误差和脏器运动位移，进而影响到PTV的外扩。高畅等[27]研究指出，放疗前和放疗中期高焦虑水平患者的摆位误差大于低焦虑水平患；Nixon等[28]发现大部分放疗患者的焦虑水平会随着时间的推移而降低。由此可见，患者的摆位误差和器官运动也会随着时间变化，且贯穿整个治疗过程。这些都给PTV的确定造成了一定影响。

此外，患者的体型以及固定装置也直接影响安全边界的外扩。Zhao等[29]在胸部肿瘤放疗中发现，随着BMI的升高，摆位误差变大，定位的校正率也有上升趋势。Raza等[30]研究患者乳腺体积大小对摆位误差的影响，发现较大乳腺的患者存在着较大的平移误差。马茗微等[31]研究指出乳腺癌放疗的患者中，在乳腺托架的基础上固定面罩，可显著减少摆位误差。

3 总结

在乳腺癌放疗整个过程中，由于存在摆位误差以及呼吸运动的不确定性影响，造成了PTV外扩边界的困扰。通过上述的一些研究及数据的分析，为PTV的构建提供了很好的参考。图像引导EPID、CBCT以及4D-CT等影像技术的应用，可有效地测出摆位和器官运动的位移边界，但乳腺癌放疗是持续一个多月的疗程，此期间患者的体型、体重、心态等都发生变化，这些变化都间接影响着摆位边界和呼吸运动边界，如果每次放疗前行EPID、CBCT、4D-CT测量和校准势必增加患者额外辐射。如何安全有效地测量以及控制位移边界成为确定PTV的重点。与常规放疗相比，精确放疗对摆位误差和器官运动位移的控制要求更高，Batumalai等[32]指出控制好摆位误差对乳腺癌的疗效有着重要影响。随着技术的发展，三维光表面追踪和虚拟现实（Virtual Reality，VR）眼镜、呼吸门控等新技术应运而生。表面追踪可很好地监测乳腺癌患者胸壁区域的呼吸位移， VR眼镜可让患者实时了解呼吸幅度并可根据自己情况控制呼吸幅度，但这些新技术对乳腺癌放疗的应用价值、数据匹配以及相应的效果仍需我们进一步研究和探讨。