冠脉支架再狭窄的影响因素与治疗策略

管桦，李波，孙林

（昆明医科大学第二附属医院心内科，云南 昆明 650101）

1 ISR预测因素

1.1 病史及家族、个人史 某些基础病史、家族史及个人史作为CAD的危险因素，同样可影响接受冠脉支架植入术的患者ISR的发生发展。

1.1.1 心肌梗死 家族史ISR 的关键机制是新的内膜增生[1]。动脉粥样硬化和心肌梗死的机制可由某些基因突变导致[2]，这种突变将心肌梗死与动脉粥样硬化和新内膜增生联系起来，并最终导致心肌梗死家族史与支架内再狭窄之间的相互关系。虽然心血管疾病的家族史（包括所有类型的疾病）不能预测ISR，但心肌梗死家族史是一个支架内再狭窄的强有力的独立预测因素[3]，对有心梗家族史的患者，需定期行冠脉检查以尽早发现可能存在的ISR。

1.1.2 糖尿病 糖尿病是冠心病的已知确定危险因素之一，同样与ISR 的发生具有相关性。Maayan Konigstein等[4]的bionics随机试验分析中表明在158位接受13个月血管造影随访的患者中，与非糖尿病患者比较，糖尿病患者再狭窄患病率高3倍（15.2%vs.4.7%），糖尿病患者的ISR发生率明显高于非糖尿病患者。在接受冠状动脉支架置入术的糖尿病患者中，HbA1c水平≤7%的患者在PCI随访2年后可能具有较低的再狭窄风险，并具有更好的临床效果[5]。血糖控制情况可作为ISR的预测因素之一。

1.1.3 慢性肾脏疾病 患有慢性肾脏疾病（CKD）的患者罹患CAD的风险较高。肾功能受损的患者，尤其是血液透析患者，发生再狭窄和出血并发症的风险显著增加[6]。可能因为CKD 患者的不完全血运重建率较高，其在PCI 后钙化病变和狭窄残余量较大[7]。

1.1.4 吸烟 吸烟已明确作为冠心病的高危因素。对于冠脉支架植入术后仍不戒烟的患者，ISR 的发生率明显升高。加强健康宣教，尽早戒烟是预防ISR的重要环节。

1.1.5 D 型人格 D 型人格的患者在负面情感（NA）和社会抑制（SI）方面得分均很高，欧洲心脏病学会已将D型人格作为CAD 的社会心理危险因素。在病理生理上，D 型人格与内皮功能受损和炎症危险生物标志物水平升高显著相关。这些特征可能导致支架内新动脉粥样硬化。Wang Y 等[8]研究表明D型人格是PCI后1年和2年ISR的独立预测因子；随着时间的流逝，这种联系得到加强。

1.2 炎症血清学指标 ISR是冠状动脉支架置入后的不良结局，是由于炎症和氧化应激而发生，导致支架区域内平滑肌细胞增殖，该过程由支架置入后血管壁的损坏触发。冠状动脉支架置入刺激局部炎症，随后发生全身性炎症反应，在血清学检查中可以监测到相应的炎症指标。

1.2.1 超敏C反应蛋白（hs-CRP） 血清C反应蛋白（CRP）是一种急性期反应蛋白，由肝细胞合成和分泌。血清hs-CRP是CHD 的独立危险因素，已被纳入ACCF/AHA 指南中，以识别可预防冠心病的一级人群，ISR的发生与高水平的hs-CRP显著相关[9]。

1.2.2 白细胞介素-3（IL-3） 活化的T淋巴细胞合成的白介素3（IL-3）是慢性炎症的介质，并被怀疑会促进动脉粥样硬化。Tanja Rudolph 等[10]研究显示，发生ISR 的患者IL-3浓度高于具有血管造影正常冠状动脉的受试者，表明IL-3在ISR发生中的影响作用。

1.3 血脂 低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是导致CAD 的重要因素之一，Park SH等[11]通过研究表明，高浓度的LDL-C与支架再狭窄的发生密切相关。

1.4 其他血清学指标

1.4.1 血清尿酸（UA） UA 是人体内源性和外源性嘌呤在黄嘌呤氧化酶作用下的代谢终产物。UA的升高可造成血管内皮的损伤、刺激血管平滑肌细胞增生，同时机体在合成血尿酸时伴随大量氧自由基的产生，而后者参与炎症及动脉粥样硬化形成，由此可见UA 是导致CAD 的因素之一。同时，血清尿酸水平是再狭窄的独立预测因子[12]。

1.4.2 骨形态发生蛋白-2（BMP-2） 近期研究发现，BMP-2信号转导与血管疾病有关，包括动脉粥样硬化，血管炎症，血管钙化和斑块不稳定[13]。Wei-ping Zheng 等[14]研究显示，CAD 患者的BMP-2 水平升高与ISR 独立相关。血浆BMP-2 水平可能有助于预测ISR。

1.5 心外膜脂肪厚度 心外膜脂肪组织是真正的内脏脂肪，沉积在心脏周围，尤其是在冠状动脉周围，并通过几种生物活性分子的表达介导动脉粥样硬化[15]。心外膜脂肪厚度可以通过心脏超声进行测量，心外膜脂肪厚度与冠状动脉疾病（CAD）的严重程度和冠状动脉粥样硬化的程度相关[16]。通过 Julio O Cabrera-Rego 等[17]研究显示，心外膜脂肪与支架内再狭窄关系密切，在预测再狭窄方面具有可接受的准确性。

1.6 生物、机械及技术因素

1.6.1 生物因素 生物因素主要指耐药性及过敏，耐药性是指由于某些遗传基因突变导致患者对药物涂层支架（DES）中的药物敏感性降低；而过敏是指冠脉支架中的任何一种成分均可能引起超敏反应。以上两种情况均可能导致ISR 的发生。

1.6.2 机械因素 机械因素主要包括支架扩张不足、DES药物分布不均、支架梁断裂（可能与病变本身相关，比如病变角度过大）。

1.6.3 技术因素

（1）支架未完全覆盖预扩张球囊扩张范围 已有研究表明未覆盖预扩张球囊扩张的整个区域的支架暴露边缘是再狭窄的主要部位。

（2）连续支架的间隙 植入连续多个支架时，可能会导致支架的覆盖不连续，在间隙部位，血管壁中的局部药物沉积最少[18]，从而导致ISR的发生。

2 ISR的治疗策略

已经有大量的技术尝试进行冠状动脉ISR的治疗，包括介入治疗：重复DES 植入，药物涂层球囊（DCB）血管成形术，普通球囊血管成形术，切割球囊血管成形术，血管内近距离放射疗法[19]以及冠脉搭桥术等。

2.1 药物涂层球囊（DCB） Harald Rittger 等[20]一项随机单盲多中心研究表明，紫杉醇涂层球囊（PCB）的治疗优于普通球囊血管成形术，其晚期损失分别为（0.43±0.61）mm 和（1.03±0.77）mm（P＜0.001）。再狭窄率从58.1%显著降低到17.2%（P＜0.001），综合临床终点从50.0%显著降低到16.7%（P＜0.001）。也有研究指出，紫杉醇药物球囊（PCB）和西罗莫司涂层球囊（SCB）在DES 的ISR 中治疗效果比较差异无统计学意义[21]。PEPCAD China ISR 试验入选220 例DES的ISR 患者，患者分组接受紫杉醇药物球囊（PCB）和紫杉醇洗脱支架（PES）治疗，结果显示，二者在晚期管腔丢失比较差异无统计学意义，然而，与PES 组比较，PCB 组在2年时死亡率较低（0%vs.4.9%，P=0.03）[22]。

2.2 切割球囊 切割球囊和普通球囊形似，不同的是其表面有3～4 个金属片。扩张时，刀片会沿血管纵轴方向由内到外依次切开内膜、斑块纤维帽、弹力纤维和平滑肌，进而减少血管弹性回缩、局部的炎症反应、内膜的增生反应，最终减少再狭窄的发生。

2.3 血管内近距离放射疗法 血管内近距离放射疗法是采用射线近距离照射病变部位，或使用携带放射核素的支架植入，但有研究显示，其与药物支架治疗ISR 疗效比较差异无统计学意义，且设备昂贵、需要经严格培训的专业操作人员，目前已明显减少使用。

对于ISR 治疗方案的选择需因个体差异进行权衡。2018ESC/EACTS 心肌血运重建指南中指出：推荐DES 可用于BMS 或 DES 的 ISR（IA）、药物涂层球囊治疗 ISR（IA）、应考虑使用血管内超声和/或OCT 检测支架相关机制问题（IIaC）、对于反复发生ISR的患者优先考虑冠脉搭桥术（IIaC）。

对冠脉支架再狭窄的研究还需继续进行，尤其是分子生物层面，相信在将来会有更多更好的技术及方法被引入临床，为进一步降低和救治ISR做出贡献。