基于风险的医疗器械临床试验伦理审查和质量管理*

程 毅，李丽华，布格拉·米吉提，张翌韦，鲁瑞萍，杨建华**

(1 新疆医科大学第一附属医院药物临床试验机构，新疆 乌鲁木齐 830011，55651358@qq.com；2 乌鲁木齐市妇幼保健院药剂科，新疆 乌鲁木齐 830011)

临床试验(clinical trial)是指在人体进行药物或器械的系统性研究。医疗器械临床试验起源于药品的临床试验，是指获得医疗器械临床试验条件下的安全性和有效性按照规定进行试用或验证的过程，目的是评价受试产品是否具有预期的安全性和有效性[1]。目前，我国医疗器械临床试验包括医疗器械和诊断试验临床试验，医疗器械临床试验又分为临床试用、临床验证；诊断试剂按注册类别可分为3类，针对不同的分类管理不同，第一类体外诊断试剂实行备案管理，二、三类实行注册管理。在我国，医疗器械临床试验起步相对较晚，随着我国经济的发展和医疗卫生水平的提高，医疗器械临床试验数目明显增多。我国借鉴了欧美发达国家的经验，对医疗器械按照风险程度进行分类监管。近年来，风险管理的理念广泛应用于临床试验领域[2]，医疗器械临床试验的风险是由本身风险、系统风险及体系风险组成[3]。其风险主要存在于试验方案设计、知情同意、项目实施、手术操作等环节。本文通过分析医疗器械临床试验中各环节的风险，将风险管理的理念加入质量管理体系，降低受试者的风险，保证临床试验质量。

1 医疗器械临床试验存在的风险

1.1 本身风险

本身风险指设计、材料、工艺和各种电磁辐射等产生对人、 环境及财产的损害。医疗器械根据其风险程度，可以分为第一类、第二类、第三类，风险程度主要通过器械的结构特征、使用形式、使用状态、是否接触人体等因素综合判定。根据结构特征可以分为无源和有源医疗器械；根据是否接触人体，分为接触人体和非接触人体医疗器械。医疗器械生产企业如未按照医疗器械生产资料管理规范要求，会导致生产的器械与注册或备案的产品技术要求不符，影响医疗器械的安全、有效。

1.2 系统风险

临床试验是一项复杂的系统工程，一般包括方案的设计、器械的生产、项目实施、结题、数据统计分析等过程[4]。因此，要求承担临床试验的科室具备一定的专业条件和设施设备基础，配备临床试验检查相应的仪器设备及受试者发生不良事件后抢救设备和药品。申办方需提供临床试验前期的研究资料，包括器械产品设计、质量检验、动物试验数据以及风险报告等资料。开展医疗器械的机构需具备完善的医疗信息系统HIS、LIS、PACS、RIS，确保临床试验的数据和记录真实有效可溯源。器械的生产企业要有从事医疗器械生产许可证，合同研究组织(CRO)、临床试验管理组织(SMO)公司有临床试验相关的资质文件。

1.3 体系风险

①人员风险。

医疗器械临床试验涉及的人员风险主要包括申办方/CRO/SMO和研究者两部分。申办方/CRO/SMO公司资质，首先，要确保开展临床试验公司资质，申办方/CRO/SMO公司要有一定规模和开展临床试验的经验，公司具备完善的质量管理体系和研究团队。其次，对于委托生产器械的企业，还需审核委托生产器械的医疗器械生产许可证。再次，临床试验主要研究者(PI)是临床试验质量的第一责任人，最后研究者需要有副高及以上职称，接受过GCP培训，既往参与过3项临床试验，有一定责任心和足够的时间参与临床试验研究。最后，研究团队人员需要分工明确，授权后才可开展相关工作。CRA/CRC在临床试验过程中协助研究者开展一些非医学判断的工作，需要保证人员的稳定，项目频繁更换CRA/CRC对临床试验质量和实施有一定的影响。

②遗传资源外流风险。

为了有效保护我国的人类遗传资源，维护公众健康、社会的权益和国家安全，我国先后颁布了《人类遗传资源管理暂行办法》《人类遗传资源采集、收集、买卖、出口、出境审批行政许可事项服务指南》《中华人民共和国人类遗传资源管理条例》等人类遗传资源保护的法律法规。新疆医科大学第一附属医院(以下称“我院”)开展的医疗器械临床试验，多为获得在我国上市的许可，按照标本或数据是否涉及出境，可分为审批和备案，如一些申办方/CRO未按照要求备案或审批，会导致人类遗传资源信息流失的风险。

③试验过程中的风险。

第一，试验设计带来的风险。医疗器械临床试验设计相对于药品方案设计比较简单，一般多为主观评价指标，一项设计合理的临床试验不仅可以得到科学准确的数据，还可以降低受试者的风险。针对诊断试剂类项目，如何保证方案设计合理，符合国家注册要求。主要研究者在承接项目之前，需要充分评估试验方案设计的科学性和安全性，试验实施对受试者的风险，确保受试者的权益不被损害。

第二，知情告知充分与否。知情同意是保护受试者权益的重要手段。知情同意中需要研究者详细告知受试者参加医疗器械临床试验可能发生的风险、受益情况、隐私保护、并发症及不良事件。知情同意过程需要注意方式方法，避免为了完成临床试验例数而诱导受试者参与试验，要充分告知参加医疗器械临床试验可能发生的风险，让受试者充分知情。在临床试验受试者筛选前，必须取得受试者的同意并签署伦理审核通过的知情同意书，如在后期知情同意书有更改，需要及时告知受试者，重新签署，以充分保护受试者的权利和利益。

第三，不良事件的关注和处理预案。不良事件是指在受试者接受试验器械后出现的所有不良医学事件(与试验器械相关或无关)，发生不良事件后，需要及时处理救治，试验过程中发现的不良事件都需要在研究病历或病历报告表中及时记录并随访至转归。对发生的严重不良事件，还需及时上报至省卫健委和药监局。临床试验操作过程中，由于研究者对不良事件的认识不足，对不良事件的相关性判断多为经验判断，未严格遵守方案判断，临床试验实施过程中只记录与试验器械相关的不良事件，未记录试验无关的不良事件，导致部分不良事件漏记。

第四，数据的溯源与安全。医疗器械临床试验数据要求研究者准确、完整、清晰、及时记录临床试验相关记录，涉及临床试验相关检查检验结果可溯源，原始病历中的相关数据和记录可在医院HIS、LIS、PACS等系统中溯源，保证数据的真实性。病历报告表(CRF)中的数据在原始记录中都有相关记录。研究者对试验实施过程中合并用药、不良事件、知情同意过程、医疗器械使用过程、手术记录在原始病历、医院HIS系统中详细记录。还需定期在医院门诊/住院病历系统中数据溯源，避免遗漏的合并用药和不良事件。

第五，试验器械的管理。临床试验用医疗器械/诊断试剂需专人、专柜保管，器械的运输、接收、储存、分发、回收与处理等过程需要有详细的记录文件，运输和储存条件需按照方案要求进行，每次运送器械需要提供器械/试剂的检验合格报告，使用、废弃或者返还的数量需和申办方提供的数量保持一致。如为低温保存的器械/诊断试剂，需要提供保存期间的温度记录。

④突发公共卫生事件导致风险。

新型冠状病毒肺炎疫情暴发后，全国30个省份启动重大突发公共卫生事件一级响应，为积极应对新型冠状病毒感染肺炎的疫情防控，响应党中央和政府的号召，各医院、协会组织相继出台了相关GCP相关工作指引、专家共识[5]，保障受试者、临床试验相关从业人员的安全。

2 降低试验风险的应对措施

2.1 针对本身风险

为了保证医疗器械临床试验使用的器械安全、有效，机构在器械临床试验项目立项前，对第二、三类医疗器械要求申办方/CRO提供试验用器械的自检报告和国家认可的医疗器械检验机构出具的检验报告。对每次寄送至机构的试验器械，要求器械与检测报告中的产品名称、规格型号相一致，科室设立专人、专柜保管器械，保存条件严格按照器械说明书执行，确保试验用器械的安全、有效。

2.2 针对系统风险

针对系统风险，机构在项目承接前，需要综合评估申办方/CRO、SMO公司、第三方试验室临床试验相关资质，针对申办方在我院既往临床试验项目质量开展情况，评估项目的风险及实施的可行性，对第一次与我院合作的申办方/CRO，需要提供申办方既往开展临床试验项目的实施情况资料。同时，评估承接科室的设备和条件，研究者在研项目的数量、质量情况和资源支配能力，综合评估项目开展的可行性。

2.3 针对体系风险

第一，机构需加强临床试验相关研究人员资质的审核。申办方/ CRO/SMO公司的相关资质文件(企业法人营业执照、医疗器械生产许可证、医疗器械经营许可证)等资质证明文件审核[6]，审核公司资质和信誉，优先与既往与我院有合作项目且项目实施规范的企业，对纳入黑名单的企业立项过程中一票否决。对申办方/CRO/SMO公司委派的临床监查员(clinical research associate，CRA)、临床研究协调员(clinical research coordinator，CRC)资质的审核，要求有相关医学背景、接受过GCP等法规及临床试验专业技术培训，熟悉有关试验用医疗器械的相关信息以及临床试验方案等相关资料信息[7]。机构对新入职的人员还会进行面试，对面试合格的人员安排进入试用期，研究者对试用期不满意的人员，有权要求申办方/CRO/SMO公司更换人员，机构定期对人员进行考核，对考核不合格的人员，要求更换。研究者是临床试验质量的主要责任人，对临床试验质量起重要作用[8]。作为PI，还需审核是否具有副高及以上职称、获得GCP培训证书、以往参与过相关GCP项目经历，是否有能力协调科室相关资源完成临床试验，有足够的时间参与临床试验，发生不良事件、严重不良事件后，如何及地救治，全力保护受试者的身体健康和生命安全。

第二，强化项目伦理审查和知情同意审查。由于医疗器械临床试验方案设计不同于药物，客观评价指标较少，主观评价指标较多，伦理审核过程中，需要充分考虑受试者的受益和风险，知情同意和方案的科学性。我院伦理委员会为了评审医疗器械临床试验，成立了医疗器械临床试验分会，负责审核我院承接医疗器械/诊断试剂临床试验方案设计的科学性、试验用器械的安全性、知情同意、受试者受益和风险、不良事件的处理和受试者赔偿、器械本身的风险及操作过程中的风险。对部分豁免知情同意的诊断试剂项目，审批患者信息隐私泄露的风险[9]， 如何保证受试者的标本信息保密。针对高风险第三类医疗器械，特别是对《临床试验较高风险医疗器械目录》中涉及的器械临床试验，要求申办方/CRO为受试者提供参加临床试验的保险，确保受试者安全和权益得到充分的保护。对开展的项目，如何做好跟踪审查和结题审查，受试者权益受到损害发生SAE，如何及时地处理和干预，保护受试者的权益。

为了规范我院知情同意书，伦理委员会结合国内外相关资料，重新修订了《知情同意书模板》，加入临床试验替代方案、知情同意书签署时间等内容。对弱势群体(儿童、囚犯、孕妇、智力障碍等人群)参加临床试验的，在知情谈话及签署知情同意书时，尽量获取本人同意； 同时需要法定代理人、见证人与研究者一同签字才有效，医院员工原则上不允许作为受试者参加我院开展的临床试验，如有特殊情况，需要伦理委员会讨论。

第三，研究人员培训。研究者作为临床试验实施的主体[10]，研究团队的人员素质是临床试验的质量的重要因素。研究团队人员需接受相关GCP培训，熟悉临床试验方案，严格按照方案实施临床试验，定期组织团队人员讨论临床试验实施中遇到的问题。临床试验启动前，要求申办方召开启动协调会，协助专业研究团队对临床试验方案、知情同意、试验器械操作、试验用体外诊断试剂所适用的仪器、操作方法进行培训，机构办公室对临床试验流程、不良事件报告处理等制度进行培训，确保研究团队人员熟知医院相关制度和流程。

第四，不良事件的管理。项目启动会过程中，机构要求申办方对项目AE管理进行专项培训，培训研究团队人员熟知AE的定义、填写、与器械关系的判断和处理；项目实施过程中，机构定期对医疗器械临床试验AE上报情况进行抽查，对上报不合格、漏记的AE要求限期整改，研究者定期在医院住院/门诊系统中溯源，核查是否有AE漏记。发生AE或SAE后，需要抢救时应立即启动抢救机制，及时向主要研究者报告，迅速协调ICU或其他科室协助抢救，积极救治受试者，最大限度地保护受试者的权益和生命安全[11]。

第五，临床试验信息化系统的使用。随着临床试验项目的增多，传统的纸质和人工操作无法保障临床试验质量，效率低下[12]。为了提高临床试验效率，我院引进了临床试验信息化系统(CTMS)，逐步应用到临床试验管理过程中，涉及项目立项、伦理审查、项目启动、受试者筛选与管理、质控、财务、器械发放、文档管理等功能模块，进行全程跟踪和规范化管理，从而实现药物临床试验全过程信息化管理。CTMS还可以实现与HIS、LIS、PACS、RIS接口对接，提高项目实施管理的效率，确保检验、检查数据溯源，保障医疗器械临床试验项目规范运行。

第六，试验器械的规范管理。为了规范临床试验用医疗器械/诊断试剂的管理，我院修订完善了《临床试验用医疗器械管理制度》，规范医疗器械的接收、储存、处理、回收等过程，确保器械的运输、接收、储存、分发、回收与处理过程都有详细的记录文件，运输和储存条件需按照方案要求进行。项目结束后，使用与回收的数量与申办方/CRO提供的数量一致。如为非室温条件下保存的医疗器械/诊断试剂需要有试验期间的温度记录。

第七，基于风险质量管理体系建设。质量控制是质量管理体系中重要的环节，我院建立了项目组、专业科室、机构办公室三级质量控制体系，明确了各级质量控制人员的工作内容。对医疗器械临床试验从受试者权益保障、试验实施过程、试验数据的记录和溯源、试验操作、试验器械的管理全过程的风险等级的质量管理[13]。临床试验风险要素包含在临床研究的各个环节，贯穿始终。由于临床试验风险一直存在，无法消除[14]，只有将每一环节的风险进行识别、评估，才能采取相应措施。我院根据试验过程中的风险因素制定了“医疗器械项目风险评估量表”，用于评估项目的风险。

为了规范我院人类资源的管理[15]，机构制定了《人类遗传资源管理制度》，针对在我院开展的医疗器械/诊断试剂项目，凡涉及我院所有合作方(申办方、合同研究组织、第三方实验室)中有外资背景或涉及采集、保藏、利用、对外提供我国人类遗传资源的临床试验项目，要求进行遗传办的审批或备案，项目启动前获得相应遗传办批件，规范我院人类遗传资源的合理使用。

项目启动前，机构对每项临床试验进行启动会前质量控制，确保质控合格后才能召开项目启动会。项目运行过程中，机构质控人员根据项目的“医疗器械项目风险评估量表”进行评估，评估项目的风险等级和风险因素[16]，根据不同的风险等级，制定不同的质控计划，进行基于风险的质量控制。为保证临床试验项目的数据记录真实性，机构要求项目组定期对原始病历中的相关数据和记录在医院HIS、LIS、PACS等系统中溯源。为了规范试验用器械/诊断试剂保管和使用，机构要求PI授权专人保管，器械/诊断试剂有完整的运输、接收、处理、储存、分发、回收与销毁等记录，确保每一个环节都有完整的原始记录，保证器械/诊断试剂管理的闭环过程。

为了提高质控的效率，机构制定了三级质控的预约机制，项目质控前需完成一、二级质控，溯源记录、监查记录方可预约。机构提前将质控时间告知研究者，质控完成及时将问题反馈给PI，协助研究者及时解决问题，追踪核实整改情况，下一阶段质控中再一次核实既往质控整改的内容，通过闭环式质量控制，保证临床试验的质量。为克服机构质控人员的不足[17]，机构还建立了院内临床试验质控专家库，由我院各专业研究人员组成，采用机构质控人员+专业人员组合的人员组合方式进行质量控制，分工明确，不仅能提高质控的效率，对提高临床试验质量有一定的促进作用。

第八，突发公共卫生事件的应对。我院积极响应重大突发公共卫生事件一级响应，制定了新医大一附院GCP相关工作指引，针对临床试验受试者随访、研究药物发放、SAE上报、伦理审查、项目立项、申办方/CRO监查等环节制定了疫情防护的措施。对于在随访的医疗器械项目，研究者可以通过远程随访(电话、微信)完成受试者随访，了解受试者相关情况，如有需要检查的项目，可在当地医院完成相关检查；临床试验机构、伦理通过互联网平台或医院临床试验信息化系统完成临床试验项目立项、资料的递交、审核、合同的审核等工作，避免人员的接触。申办方、CRO、SMO、临床试验参与人员，应该尽量依托互联网技术，利用信息化平台[18]等多个途径协同开展相关工作，尽可能减少前往研究中心现场办公。在疫情防控期间要充分做好临床试验相关人员的防护措施，保障人员的安全。

3 结语

本文通过梳理我院医疗器械临床试验实施中存在的风险点，并提出防范措施，完善临床试验质量管理体系。医疗器械临床试验质量的影响因素较多[19]，包括科学的方案设计、研究团队的GCP意识、完善的质控保证体系等诸多因素。将风险管理的理论融入医疗器械临床试验质量管理体系中，将质量管理的关口前移，在项目立项和伦理审查中提前规避风险，同时在试验项目实施的全过程[20]中加入风险管理的概念，将试验过程中可能出现的风险降到最小，充分保护受试者的权益，降低受试者的风险，实现医疗器械试验全方位的管理。对存在的问题进行持续的质量改进[21]，建立基于风险的医疗器械临床试验管理质量体系，科学有效地对临床试验项目的管理。