涉及妇女的药物临床试验伦理审查要素探讨

卢嘉丽，陈怡禄，冯 琼

(广州市妇女儿童医疗中心伦理委员会，广东 广州 510623，lujiali361@163.com)

2020年7月1日起施行的《药物临床试验质量管理规范》中指出，伦理委员会在履行职责时应特别关注弱势受试者[1]。妇女通常并不被视为弱势受试者，但是因其可怀孕生育的特点，育龄期妇女尤其是孕妇、哺乳期妇女参加药物临床试验，涉及生育能力、妊娠、胎儿和婴儿的风险和受益，因此在伦理审查时同样需要给予特别关注。广州市妇女儿童医疗中心于2012年10月获得药物临床试验机构资格认定。临床试验的受试人群均为妇女和儿童。结合临床试验项目的审查经验，本文对育龄期妇女以及孕妇、哺乳期妇女参加药物临床试验的相关伦理问题进行探讨并提出建议，以便更好地保护妇女受试者的健康和权益，保证药物临床试验的质量。

1 育龄期妇女、孕妇、哺乳期妇女参加药物临床试验的重要性

试验药物可能会给育龄期妇女的生育能力和胎儿的发育带来不良影响，美国食品药品监督管理局(FDA)在二十世纪曾立法限制育龄期妇女参加新药临床试验。涉及人的临床试验应包含不同性别的人群，这样试验结果才能使该疾病的所有患者群体都受益。将育龄期妇女排除在临床试验之外，剥夺了她们从临床试验中获取新的健康知识的权利，实际上是不公平的。临床试验人群中如果没有妇女受试者，也就缺乏了药物在妇女群体中作用的健康数据，从而影响这些人群的药物开发和使用[2]。针对这种情况，FDA在二十世纪九十年代颁布了针对性别研究和评价的指南，强调在临床试验中受试者应包括两性人群，以及在育龄期妇女进行临床研究的注意事项等。《赫尔辛基宣言》(2013修订版)指出，“应使那些在医学研究中缺乏代表性的人群有适当的机会参加研究”[3]。国际医学科学组织理事会(CIOMS)指出，妇女必须被纳入健康相关的研究中，除非有合理的科学理由将她们排除在外[4]。因此，纳入育龄期妇女参加临床试验是符合医学伦理原则和有必要的。

孕妇和哺乳期妇女因其生理的特殊性不属于常规纳入药物临床试验的人群，但是她们在孕期、哺乳期用药的现象十分普遍，而且这些药物很多时候并没有经过严格的临床试验以确定其在孕期和哺乳期的安全性和有效性[5]。将孕妇和哺乳期妇女排除在临床试验之外的后果是，她们所使用的药物对于其妊娠、胎儿和婴儿的风险和受益缺乏临床试验数据。很多临床试验阶段没有这些人群参加过的新药上市后，药品说明书在“妊娠期用药”“哺乳期用药”项都只能用“尚不明确”“慎用”等表述，这给她们用药带来了极大的困难。因此，在获取最佳前期研究数据的基础上，设计出科学、合理的药物临床试验方案并严格按照规范实施，对保障妊娠期、哺乳期妇女用药需求有重要意义。

2 育龄期妇女、孕妇、哺乳期妇女在药物临床试验中的特殊性

育龄期妇女具有生育能力，如果在参加临床试验过程中怀孕，可能会给自身及胎儿带来未知的风险，因此在临床试验的设计和实施过程中都需要予以特殊考虑和特别关注。除了生殖系统外，女性在身高、体重、体脂含量、生理周期激素水平变化、饮食健康习惯等方面因素都与男性具有一定的差异，可能影响试验药物的体内行为、安全性和有效性[2]。目前我国在药物研发阶段还没有规定要求针对性别差异进行研究、分析和评价，但是可以预期这是一个医学临床研究的发展趋势。

孕妇和哺乳期妇女具有特殊的生理和健康需求。怀孕期间，孕妇的生理特性均发生显著变化，包括血容量、体脂、激素水平等，导致妊娠与非妊娠妇女在接触同等剂量的药物时会产生敏感性的差异[6]。另外，胎儿在孕妇体内还处于未发育完全阶段，而大多数药物都能穿过胎盘屏障[7]，使得胎儿更容易接触到这些药物而可能产生不良后果。同理，如果哺乳期妇女参加药物临床试验，那么其哺乳的婴儿可能因摄入母乳而接触到试验药物。因此，把孕妇或哺乳期妇女纳入药物临床试验，除了要考虑该群体自身的特殊性，还要顾及对其胎儿或婴儿的影响。

3 涉及育龄期妇女的药物临床试验伦理审查要素

3.1 纳入育龄期妇女的前提

计划纳入育龄期妇女的药物临床试验，除了要遵循现有的国际伦理原则和我国的伦理规范，还应考虑这类人群的生理特性。不论是针对妇科疾病还是妇女作为代表群体参加的药物临床试验，首先要对试验中使用的药物(包括对照药)进行评估，如果通过前期研究证实或怀疑有致畸或影响生育能力的药物，那么就不能把育龄期妇女作为受试者纳入。如果试验药物对孕妇、胎儿或婴儿有潜在风险，则应明确排除孕妇和哺乳期妇女。研究者应保证育龄期妇女通过妊娠检查，以及研究期间获得有效的避孕方法。尽管如此，育龄期妇女受试者仍有可能在研究过程中怀孕，因此方案中应包括有效的应对措施，甚至需要明确说明试验结束后多久才能怀孕。

3.2 知情同意

对于育龄期妇女参加的药物临床试验，知情同意应重点告知在试验过程中怀孕的风险、应对措施以及以下信息：试验中使用的药物可能对孕妇和胎儿具有不可预测的风险；试验过程中如发现怀孕，应立即通知研究者；怀孕后有自主选择是否终止妊娠的权利。如果受试者决定继续妊娠，应进行针对妊娠随访以及孩子健康信息收集的知情同意。

涉及育龄期妇女的临床试验只需要妇女本人的知情同意，配偶或家属的许可绝不能代替个体的知情同意。妇女在决定参加试验前可以与其配偶或家属商量，或者自愿地获得他们的许可，这在伦理上是允许的[8]。

3.3 特殊保护措施

对于育龄期妇女参加临床试验，方案中应有特殊的保护措施，包括：入组前的妊娠检查；有效避孕方法的建议；一旦怀孕后给受试者充分的思考来决定是否继续妊娠；如果受试者选择终止妊娠，应提供安全、合法的人工流产保障；如果受试者选择继续妊娠，必须向其本人、胎儿及出生后的婴儿提供医学随访和必要的检查，以保证受试者及其婴儿的健康。

4 涉及孕妇、哺乳期妇女的药物临床试验伦理审查要素

4.1 纳入孕妇、哺乳期妇女的前提

孕妇、哺乳期妇女在药物临床试验中属于弱势群体[9]，纳入应首先要强调必要性：临床试验必须是针对该群体特有的疾病或健康问题且不能由其他群体替代实施；当试验对该群体没有直接受益时，试验风险一般不得大于最小风险，除非该临床试验具有重大社会价值，经伦理委员会同意，试验风险程度可略有增加[4]。

涉及孕妇、哺乳期妇女的药物临床试验除了必须遵循公认的科学原则，还应当提供动物实验和临床前研究关于致畸、致突变方面的基础数据，以及在以一般人群为受试者的研究中获得的有效性与安全性的可靠证据。即使进行了动物实验，仍不能保证试验药物绝对没有致畸或致突变的问题，因此对于孕妇、哺乳期妇女参加药物临床试验，研究者和伦理委员会应当极为审慎地考量其必要性和合理性。

4.2 风险与受益

以孕妇、哺乳期妇女为受试者的临床试验不仅要考量受试者本人的风险和受益，还应综合考虑该试验对胎儿或婴儿可能带来的影响，尤其要特别关注试验是否会给受试者及其子代带来严重、不可逆的伤害。

风险和受益的判断应根据试验的目的来考虑：针对孕妇健康的试验，以孕妇的利益为优先，且试验对胎儿的风险已经降到了最低；针对妊娠的试验，对胎儿的风险程度应不大于最小风险；针对宫内胎儿的试验，对胎儿的预期受益应大于且能合理解释其涉及的风险[9]。不论什么目的，都应遵循风险最小化原则：①具有潜在个人利益的临床试验，潜在的个人利益应大于风险；②没有潜在个人利益的临床试验，风险程度不得超过最小风险；③当临床试验具有重大的社会价值，且该试验只能对孕妇或哺乳期妇女进行时，伦理委员会可以同意试验风险程度略高于最小风险。

4.3 知情同意

孕妇、哺乳期妇女参加临床试验前除了基本的知情同意要素外，还应当被告知：试验对她们自身、妊娠和胎儿、哺乳和婴儿的风险；如果风险不确定或风险证据不足时，也应明确说明；同时也应该说明妊娠的不良结局与参加试验没有必然的联系。

孕妇是对其本人和其胎儿接受试验风险作出最终决定的人，绝不允许由其他人的许可取代孕妇的个人知情同意。针对孕妇或妊娠的试验，如果孕妇愿意，可以与胎儿父亲协商，但后者不应拥有决定权。针对宫内胎儿的试验，还需要获得胎儿父亲的知情同意，如果胎儿父亲身份或下落不明，或无民事行为能力，则可以只获得孕妇本人的知情同意。哺乳期妇女参加的临床试验，如果涉及婴儿，也需要获得婴儿父亲的知情同意。对于选择终止妊娠的受试者，研究者应当充分告知终止妊娠的相关信息，包括终止妊娠的风险、时机和方法等，但研究者无权参与决定。

4.4 特殊保护措施

申办者应在药物临床试验开展前与研究者充分地沟通，通过完善的方案设计和规范的操作流程，最大限度地降低因试验设计不合理或操作不当而产生的风险。试验方案应包括对孕妇或哺乳期妇女的严格保护措施，如风险防控计划、用药前的风险评估、用药后的跟踪调查、妊娠结果和子代健康状况的监测计划等。在临床试验过程中，研究者应确保风险的防控设施齐全，一旦发现药物对孕妇的身体造成伤害，应及时采取抢救措施，将伤害控制到最低。

如果试验过程中可能涉及放弃妊娠，应当在试验前评估并保证妇女能够获得合法、及时和安全的终止妊娠措施。对于决定终止妊娠的受试者，研究者应确保终止妊娠所采取的措施安全、风险最小化。如果母乳喂养的婴儿可能因通过摄入母乳而接触到试验药物，此类试验还应根据涉及婴儿的伦理规则进行审查。

5 结语

育龄期妇女、孕妇和哺乳期妇女参加临床试验的合理性和重要性已经在国内外的伦理规范和指南中得到了共识，但是由于该群体尤其是孕妇的特殊性，以她们为对象开展的药物临床试验还存在一些伦理问题。孕妇特殊的生理因素导致药物的体内过程复杂且难以预测。虽然从早期的动物实验中可以获知药物的潜在危害，但物种间的差异致使药物用于孕妇和胎儿具有不确定性。这种风险和受益的不平衡是孕妇参加药物临床试验面临的主要伦理问题以及受阻的重要原因[6]。此外，在法规指南和专家共识方面，妇女参加药物临床试验的关注度还有待提升。原国家食品药品监督管理总局在2016年发布了《儿科人群药物临床试验技术指导原则》，给儿童药物临床试验提供了很好的指导[10]。我国《药物临床试验质量管理规范》和《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》等法规文件中虽然有提到对孕妇等弱势受试者进行特殊保护，但仅限于伦理原则层面，并未有具体操作细则[11]。综合上述问题，建立细致、完善的法律法规和统一的伦理审查标准，是确保药物临床试验规范、有效开展的必要保障。本文结合国内外文献指南原则和审查经验，从纳入前提、风险与受益、知情同意、特殊保护措施等伦理审查要素进行了分析和探讨，以期业内对涉及妇女的药物临床试验给予更多关注和讨论，并形成具体的、同质化的伦理审查标准。只有在申办者、研究者、研究机构和伦理委员会共同协作的基础上，通过对试验全过程的严格监控，才能最大限度地保障妇女的健康和权益，保证药物临床试验的质量。