对256例服用吉非替尼非小细胞肺癌患者的药学监护体会

彭静

[摘要] 目的 探讨对256例服用吉非替尼非小细胞肺癌患者实施药学监护的过程、方法及其作用。 方法 选取2017年10月至2019年10月在我院肿瘤科住院的服用吉非替尼的非小细胞肺癌患者256例，对照组给予常规药物治疗，观察组在药物治疗基础上给予针对性药学监护措施，对其不良反应相应给予不同的应对方案，整理、归纳和分析两组的治疗总有效率、不良反应总发生率和因不良反应导致的总停药率。 结果 观察组的治疗总有效率为48.44%，明显高于对照组的28.12%，差异有统计学意义（P<0.05）;两组不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）;观察组因不良反应导致的总停药率为25.78%，明显低于对照组的40.63%，差异有统计学意义（P<0.05）。 结论 通过对吉非替尼不良反应的针对性药学监护，使其疗效显著升高、停药率显著降低，大大提高了患者的依从性。

[关键词] 吉非替尼;非小细胞肺癌;不良反应;药学监护

[Abstract] Objective To explore the process， method and effect of pharmacological monitoring on 256 non-small cell lung cancer patients taking gefitinib. Methods A total of 256 non-small cell lung cancer patients taking gefitinib who were admitted to the oncology department of our hospital from October 2017 to October 2019 were selected. The control group was given conventional drug treatment. The observation group was given targeted pharmaceutical monitoring measures on the basis of conventional drug treatment. Different countermeasures were given for corresponding adverse reactions. The total effective rate， incidence of total adverse reactions， and the total discontinuation rates due to adverse reactions were sorted out， summarized， and analyzed in the two groups. Results The total effective rate of treatment in the observation group （48.44%） was significantly higher than that of the control group （28.12%）， and the difference was statistically significant （P<0.05）. There was no significant difference in the total incidence of adverse reactions between the two groups （P>0.05）. The total discontinuation rate of the observation group （25.78%） due to the occurrence of adverse reactions was significantly lower than that of the control group（40.63%）， and the difference was statistically significant（P<0.05）. Conclusion Through targeted pharmacological monitoring of adverse reactions to gefitinib， the efficacy of treatment was significantly improved， the rate of withdrawal was significantly reduced， and the patient compliance was greatly improved.

[Key words] Gefitinib; Non-small cell lung cancer; Adverse reactions; Pharmaceutical monitoring

非小細胞肺癌（Non-small cell lung cancer，NSCLC）的主要治疗手段是全身化疗和局部放疗，但只能暂时延长患者的生存时间，不能明显提高其生存质量。而且放疗、化疗对人体正常的细胞也有损害，会引起剧烈呕吐、骨髓抑制等，使患者机体免疫功能下降，不能耐受，最终无法控制肿瘤的广泛转移[1]。目前，科学家的研究重点从化疗药物转向靶向药物，靶向药物是针对肿瘤细胞的恶性表型分子实行针对性治疗，在目标部位蓄积或释放有效成分，其作用更精准、治疗效果更好。吉非替尼是第一个被美国食品药品监督管理局（Food and drug administration，FDA）批准的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（Epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI），其通过抑制信号传导途径而阻碍肿瘤细胞的存活、转移和血管生成，目前临床上广泛用于治疗既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性NSCLC患者。自吉非替尼2004年在我国上市以来，其不良反应的病例报道日渐增多[2]，如何减少发生不良反应导致的停药率，使其抑制肿瘤的疗效得到最大化，成为临床关注的重点，本研究通过针对性的药学监护措施，为临床合理用药提供参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料

选取2017年10月至2019年10月在我院肿瘤科住院的NSCLC患者256例，随机分为对照组和观察组，每组各128例。纳入标准[3]：组织病理学或组织细胞学证实的NSCLC;年龄30～80岁;辅助检查示EGFR（+）;预计生存期>6个月;签署知情同意书;通过医院医学伦理委员会审核。排除标准[4]：药物过敏史;肝肾功能不全。对照组中，男60例，女68例;年龄39～70岁，平均（53.28±5.58）岁。观察组中，男62例，女66例;年龄37～71岁，平均（52.95±5.12）岁。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

对照组给予常规药物治疗，患者口服吉非替尼（Kagamiishi Plant，Nipro Pharma Corporation，批准文号：国药准字J20180014，批号：2004013）250 mg，1次/d，空腹或与食物同服，连续服用60 d。观察组在药物治疗基础上给予针对性药学监护措施，对其不良反应相应给予不同的应对方案，具體措施如下。

1.2.1 食物及药物的相互作用  由于吉非替尼主要通过干细胞色素P-450系统的CYP3A4代谢，所以吉非替尼可能会与诱导、抑制同一肝酶代谢的食物和药物发生相互作用[5]。因此服用吉非替尼期间，告知患者不要与柚子和葡萄柚等食物同服，并注意吉非替尼与伊曲康唑、利福平、苯妥因、卡马西平、巴比妥类、圣约翰草、美托洛尔和华法林等药物的相互作用[6]。

1.2.2 皮肤反应及治疗  皮疹是吉非替尼最常见的不良反应，主要分布于头面部、颈部、后背和前胸部，发生率为41.4%～79.7%[7]，一般见于服药后的第1个月内，因其影响患者的生活质量，常降低患者的依从性，进而不能达到治疗目的。嘱患者穿柔软舒适的衣服和鞋子，如进行外出活动，皮肤需避免阳光直接照射，禁止涂抹刺激性的护肤品及药膏。对于程度较轻的1～2°皮疹，可根据患者的耐受程度决定是否采取措施，可局部涂抹多磺酸黏多糖乳膏和炉甘石洗剂等;对于较严重的3～4°皮疹，应暂停服用吉非替尼，但不超过14 d[8]。

1.2.3 腹泻反应及治疗  服用吉非替尼后患者可能出现腹泻，主要为轻度（CTC 1级），少数为中度（CTC 2级），个别患者出现严重伴脱水的腹泻（CTC 3级）。按照2014年癌症化疗腹泻诊疗指南[9]，对腹泻程度进行评估，根据评分等级进行相应的治疗，如有必要可反复评估，恰当地应用止泻药物盐酸洛哌丁胺胶囊（西安杨森制药有限公司，批准文号：国药准字H10910085，批号：2018012507）。根据患者每日的腹泻次数和症状，如评定为CTC 3级时，需立即给予洛哌丁胺治疗，推荐首次剂量为4 mg，以后每4小时服用2 mg，直至腹泻停止后12 h停药。如果患者48 h腹泻仍未缓解，需进行临床评估，应用奥曲肽等药物进行治疗。在生活指导方面，建议患者饮食清淡、少量多餐，避免食用纤维丰富的蔬菜和多脂肪的肉类，建议多食高蛋白、高热量、易消化的食物。

1.2.4胃肠道反应及治疗  吉非替尼引起的恶心呕吐发生率小于10%，较轻微，根据肿瘤治疗相关呕吐防治指南（2014版）[10]，无需常规预防止吐，可通过饮食调节的方法，如清淡饮食、避免辛辣刺激性食物等，如发生严重的恶心呕吐，给予预防和解救性止吐治疗。

1.2.5 肝功能异常反应及治疗  服用吉非替尼可引起转氨酶升高，发生率为9.38%～12.90%，其发生率较高，一般在服药1～2个月后出现。建议每1～2周复查1次肝功能，若转氨酶升高但小于正常上限的3倍，可采取对症治疗，给予保肝药物;如果超过正常值上限3倍以上，应停药1周左右，经对症治疗好转后复用。嘱肝功能异常患者清淡饮食，适当增加蛋白质和维生素的摄入[11]。

1.2.6 间质性肺炎及治疗  服用吉非替尼可能会出现间质性肺炎，其发生率较低，约0.3%，但预后差，死亡率高达30%[12]，是罕见且致命的不良反应。嘱患者服药期间注意肺部变化情况并定期进行肺部的影像学检查，如出现呼吸困难或其他异常症状，应及时与医生沟通。

1.2.7 其他不良反应及治疗  吉非替尼治疗期间还可能出现心动过缓、脱发、乏力、口腔黏膜溃疡、发热和厌食等症状，一般程度较轻微，无须停药，不影响治疗。

1.3 观察指标及评价标准

评价两组的治疗总有效率、不良反应总发生率和因不良反应导致的总停药率。治疗效果[13]：完全缓解（CR）：全部病灶消失，维持4周以上;部分缓解（PR）：病灶最大单径之和缩小30%，维持4周以上;病情稳定（SD）：病灶最大单径之和增加小于20%，经过至少2个周期以上的化疗;疾病进展（PD）：病灶最大单径之和增加20%，或出现新的病灶。治疗总有效率=（CR+PR+SD）例数/总例数×100%。不良反应：依据美国国立癌症研究院发布的常见不良事件评价标准（Common terminology criteria for adverse events 4，CTCAE4）[14]，对服用吉非替尼后出现的不良反应进行评价。

1.4统计学方法

应用SPSS 23.0统计学软件进行数据分析，计量资料用（x±s）表示，采用t检验;计数资料用[n（%）]表示，采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗总有效率比较

观察组的总有效率（48.44%）明显高于对照组（28.12%），差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.2 两组不良反应总发生率和因不良反应导致的总停药率比较

观察组不良反应总发生率为45.31%，对照组为48.44%，两组比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。观察组因不良反应导致的总停药率为25.78%，明显低于对照组的40.63%，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

3讨论

近50年来，肺癌是发病率和死亡率增长最快的恶性肿瘤，也是恶性程度最高的肿瘤之一，尤其是男性患者，其肺癌的发病率和死亡率均占所有恶性肿瘤的第1位，每年约有138万人死于肺癌，占癌症总死亡人数的18.2%。肺癌根据组织病理学分类分为小细胞肺癌和NSCLC，虽然两者仅有一字之差，但是其治疗方案截然不同。目前，肺癌的主要治疗方法是化疗，90%以上的肺癌患者都需要化疗治疗。小细胞肺癌约占肺癌的20%，相较其他类型的肺癌，其对化疗和放疗比较敏感，有更好的缓解率。NSCLC约占肺癌的80%，75%以上的患者在中晚期被诊断，化疗也是治疗NSCLC的主要手段，但其对NSCLC的疗效一般，仅有40%～50%的缓解率，只对生活质量有很小的改善或无改善，其5年生存率很低[14]。

表皮生长因子受体（Epidermal growth factor receptor，EGFR）基因敏感突变型肺癌是21世纪肺癌临床研究最重大的发现，EGFR基因是众多肺癌驱动基因中目前研究最多、证据最充分、了解最透彻的1個分子靶点，以EGFR为靶点的治疗已经应用于晚期NSCLC的各个阶段，靶向药物的出现使得靶点治疗的方式成为可能[15]。美国国立综合癌症网络（National comprehensive cancer network，NCCN）指南[16-17]主张，对于EGFR突变阳性的NSCLC患者，EGFR-TKI为一线治疗方案。第一代EGFR-TKI相关药物主要是吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼和阿法替尼，吉非替尼自2005年在我国上市以来，在临床的应用广泛且疗效与一线化疗方案无显著差异，可以明显提高客观缓解率（Overall response rate，ORR）和疾病无进展生存期（Progression free survival，PFS），是临床治疗NSCLC患者的重要药物之一。但是由于医生过度关注疗效，而经常忽视吉非替尼与食物及其他药物的相互作用以及吉非替尼的不良反应，使得患者的依从性降低，治疗效果无法达到预期。

本研究针对服用吉非替尼的患者制定了特殊的药学监护计划，其中包括药物相互作用、药物发生不良反应后的对应策略，使观察组的治疗总有效率（48.44%）明显高于对照组（28.12%），观察组因不良反应导致的总停药率（25.78%）明显低于对照组（40.63%），差异均有统计学意义（P<0.05），大大提高了患者的依从性，提升整体治疗效果，安全性较高，为临床更好地使用吉非替尼提供参考。

综上所述，随着治疗手段和药物的日益增多，基于药物的疗效和毒性进行全程治疗管理，以实现更精准的治疗已经成为现实。

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（收稿日期：2020-01-13）