氯吡格雷及替格瑞洛对老年急性冠脉综合征患者的疗效与安全性探讨

陈奇，刘洋，衡紫微，姬劲锐，张胜豪，马超，刘恒亮

急性冠脉综合征（ACS）是由于冠状动脉（冠脉）不稳定斑块破裂诱发血栓形成而引起的危急综合征，目前治疗ACS最有效的方法是经皮冠状动脉介入治疗（PCI）[1]，PCI后双联抗血小板治疗（DAPT）是预防血栓事件的基本治疗[2-4]。P2Y12受体拮抗剂中氯吡格雷是DAPT中应用时间最长的药物之一，但随着应用时间延长，发现部分患者产生氯吡格雷抵抗，引起血栓形成的严重并发症，是ACS患者PCI后主要不良心血管事件（MACE）的重要原因之一[5]。另一种P2Y12受体拮抗剂替格瑞洛较氯吡格雷抗血小板作用更迅速、更有效且能增加冠脉血流量，显著降低ACS患者PCI后血栓并发症和MACE发生率，多项国内外指南均为I类推荐应用于PCI后抗血小板治疗的首选药物[6-8]。PLATO研究证实：受CYP2C19基因多态性影响，亚洲人群更易发生氯吡格雷抵抗[5]。KAMIR-NIH注册研究显示，替格瑞洛组出血风险较氯吡格雷组显著增加，尤其对于年龄＞75岁的老年人和低体质量患者（体质量＜60 kg）[9,10]，中国ACS患者应用替格瑞洛后出血风险增加[11,12]，老年，尤其是高龄ACS患者PCI后应用氯吡格雷与替格瑞洛对血栓和出血事件的对比研究尚无文献报道，本研究主要对比分析老年和高龄老年ACS患者PCI后应用氯吡格雷与替格瑞洛的疗效和安全性。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选择2012年1月至2018年5月于郑州人民医院CCU经急诊PCI的老年ACS患者479例，其中ST段抬高型心肌梗死（STEMI）431例，非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）32例，不稳定型心绞痛（UAP）16例。依据年龄分为老年组（60～79岁）和高龄老年（80岁以上），再通过随机数字表法分为氯吡格雷组和替格瑞洛组；老年氯吡格雷组（A组）172例，其中男性123例，女性49例，年龄60～79（64.3±8.3）岁；老年替格瑞洛组（B组）161例，其中男性113例，女性48例，年龄60～79（63.9±7.9）岁；高龄老年氯吡格雷组（C组）79例，其中男性53例，女性26例，年龄80～89（83.2±6.7）岁；高龄老年替格瑞洛组（D组）67例，其中男性41例，女性26例，年龄81～93（84.2±7.9）岁；研究经患者本人和/或家属签署知情同意书，并经我院伦理委员会批准。

排除标准：病态窦房结综合征或入选前心率＜55 次/min或心电图存在Ⅰ度以上房室传导阻滞者；存在替格瑞洛禁忌证及药物过敏者；尿酸性肾病及肾功能不全者；过去30 d内曾接受氯吡格雷治疗者；支气管哮喘或慢性阻塞性肺病患者；既往有消化性溃疡、6个月内胃肠道出血者；恶性肿瘤及中、重度肝病等引起的出、凝血功能障碍，拟行冠脉旁路移植术者；血小板计数＜100×109/L者；既往（半年内）有颅内出血史者；患心源性休克者；患严重自身免疫性疾病者；精神系统疾病者。

1.2 方法

1.2.1 临床检查和用药 患者入院后立即给予阿司匹林负荷剂量300 mg嚼服，随后100 mg/d，维持12个月以上，A组和C组给予氯吡格雷（STEMI患者600 mg，NSTEMI和UAP患者300 mg）口服，随后给予75 mg/d，维持12个月以上，B组和D组给予180 mg负荷剂量的替格瑞洛口服，此后维持量90 mg/次，2/d，维持12个月以上，其他如硝酸盐类、β-受体阻滞剂、他汀及血管紧张素转换酶抑制剂等根据患者病情应用。患者入院10 min内完成首份18导联心电图检查，查血生化、心肌酶、肌钙蛋白T等，如患者入院时急查肌钙蛋白T及/或首份心电图确诊STEMI立即行急诊PCI，若诊断NSTEMI及UAP入院2～24 h行冠脉造影及PCI（造影后未行PCI者退出本研究）术后复查相关生化检测及心电图。

1.2.2 PCI 冠脉造影采用Judksin法，以左、右侧桡动脉或股动脉为穿刺血管入路，造影结束，指引导管到达冠脉开口，指引导丝通过罪犯血管病变到达远端，对于STEMI患者若发现肉眼可见血栓影，使用血栓抽吸导管抽吸血栓后再次造影，观察冠脉血流情况，依据情况行经皮冠脉腔内血管成形术（PTCA）或支架植入术，所用支架均为药物洗脱支架，术中如发现肉眼可见血栓影及无复流和慢血流发生，给予替罗非班（10 μg/kg）或硝普钠针（100～200 μg）冠脉内弹丸式注射，术后替罗非班24 h以0.15 μg/kg·min持续泵入。

1.2.3 观察指标 分别收集四组患者的心率、收缩压、心功能Killip分级、年龄、性别、心电图ST段改变、肌钙蛋白、心肌酶、红细胞压积、血管疾病、糖尿病和有无心脏骤停，计算GRACE[13]积分和CRUSADE[14]积分，根据患者冠脉造影结果计算SYNTAX积分[15]。GRACE积分低危＜85分，中危85～133分，高危＞133分；CRUSADE积分极低危1～20分，低危21～30分，中危31～40分，高危41～50分，极高危＞51分。收集患者住院时间、置入支架数、支架直径和长度。住院期间严重心律失常（快速心房颤动或心房扑动、Ⅱ度以上房室传导阻滞、持续性室性心动过速、心室颤动，但不包括PCI中的再灌注性心律失常）、心力衰竭、心源性休克在院期间二次PCI、4周内再梗死、梗死后心绞痛等不良事件的发生率。记录血管再通后TIMI血流分级及微血管和心肌灌注分级（TMPG）情况[11,12]。

1.2.4 随访指标 患者自研究入组之日起，至12个月随访结束，入组后6周、6个月门诊随访，12个月再住院行冠脉造影及必要的检查，详细记录终点事件及每次随访生化指标，超过3次联系不上者视为失访。主要终点：心血管死亡、心肌梗死或脑卒中。次要终点：有效性终点和安全性终点，有效性终点包括全因死亡、靶血管再次血运重建、支架内血栓形成、心脏原因再住院、短暂性脑缺血发作；安全性终点为出血并发症的发生情况：包括严重出血（颅内出血，或消化道出血，大咯血导致循环不稳定，血红蛋白下降≥50 g/L，血细胞比容降低≥15%）、中度出血（咯血、呕血量≥100 ml/d及黑便、肉眼血尿等）、轻度出血（咯血、呕血量＜100 ml/d及穿刺部位血肿、皮肤瘀斑、黏膜、牙龈出血和镜下血尿）等不良事件的发生率[11,12]。

1.3 统计学方法 统计学计算应用SPSS 16.0统计软件，计数资料用χ2检验，计量资料采用均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料比较 各组间性别、吸烟史、高脂血症、高血压、糖尿病、血肌酐、STEMI、NSTEMI、UAP和GRACE 积分比例比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；CRUSADE积分极高危者高龄老年氯吡格雷组（C组）高于老年替格瑞洛组（B组），差异有统计学意义（P＜0.05，表1）。

2.2 四组患者冠脉病变特征比较 四组患者的冠脉左主干病变、单支血管病变、PCI术时植入支架的个数、靶病变血管直径、植入支架长度，术中血栓抽吸例数、使用替罗非班和/硝普钠的例数比较，差异均无统计学意义（P均＞0.05）；高龄老年组（C组和D组）双支、三支病变和SYNTAX积分显著高于老年组（A组和B组，P＜0.05）；PCI后TIMI 3级血流和TMPG 3级心肌灌注替格瑞洛组（B组和D组）显著高于氯吡格雷组（A组和C组，P＜0.05），高龄老年替格瑞洛组（D组）低于老年替格瑞洛组（B组），差异有统计学意义（P＜0.05，表2）。

表1 四组患者临床一般资料的比较

表2 四组患者的冠脉病变特征的比较（n，%）

2.4 四组患者出血发生率及1年随访结果比较 479例患者完成随访429例，随访成功率90.89%。随访结束高龄老年组（C组和D组）主要终点和全因死亡发生率显著高于老年组（A组和B组），次要终点高于老年氯吡格雷组（A组），差异有统计学意义（P＜0.05），替格瑞洛组（B组和D组）总出血、中度出血的发生率高于氯吡格雷（A组和C组）组，严重出血的发生率高龄老年替格瑞洛组（D组）高于老年氯吡格雷组（A组），差异有统计学意义（P＜0.05，表4）。

3 讨论

冠脉不稳定斑块破裂是ACS的病理基础，斑块破裂诱发的血小板聚集、活化及释放收缩血管物质，引起血管腔完全或次全闭塞而引起的急性心肌缺血是ACS综合征的病理生理变化[1,2]。阿司匹林联合P2Y12受体拮抗剂的DAPT是国内外指南推荐的PCI患者抗血小板治疗的基石[6-8]。氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛是临床常用的P2Y12受体拮抗剂，应用时间最长、循证医学依据最多的是氯吡格雷，随着应用时间的延长发现氯吡格雷需经两级肝酶代谢，起效慢，个体疗效间差异大，受CYP2C19基因多态性影响，部分患者存在氯吡格雷抵抗，增加了PCI后血栓及MACE发生率。替格瑞洛是新型的P2Y12受体拮抗剂，替格瑞洛不需肝酶激活即可直接起效，更迅速抑制抗血小板，且不受CYP2C19基因多态性影响，除抑制血小板活性外还具有扩张冠脉血管的作用[5,9-12]。PLATO研究结果表明[5]，与氯吡格雷比较，替格瑞洛显著降低1年主要复合终点事件发生率，并不增加大出血和致死性出血的发生率，目前已被多个指南作为Ⅰ类推荐用于PCI后的抗栓治疗[6-8]。

表3 四组患者平均住院时间及并发症发生率

表4 四组患者的出血发生率及1年随访结果比较（n，%）

老年人特别是高龄老年ACS患者冠脉血管复杂病变多见、动脉硬化危险因素多、PCI中无复流、慢血流发生率高，与非老年患者相比：术后血栓性血事件的发生率明显增高[16-18]。本研究显示：高龄老年ACS患者两支、三支血管病变及SYNTAX积分显著高于老年患者，说明随着年龄增长，患者血管病变更加复杂，预示手术风险和术后并发症增多。本研究结果显示：应用替格瑞洛后，无论是老年还是高龄老年ACS患者，PCI后TIMI 3级血流和TMPG 3级心肌灌注均显著高于氯吡格雷组，说明替格瑞洛改善心肌灌注方面优于氯吡格雷，这归因于替格瑞洛具有扩张冠脉血管的作用，也可能与其可改善心肌微循环有关；至于高龄老年ACS患者PCI后替格瑞洛组的心肌灌注低于老年ACS患者，可能与随年龄增长，病变更加复杂，血管内皮功能变差有关，但仍优于高龄老年氯吡格雷组。由于患者心肌灌注得到有效改善，缺血并发症如梗死后心绞痛、严重心律失常和KillipⅢ级以上心功能的发生率显著低于氯吡格雷组，证明替格瑞洛对于高龄老年和老年ACS患者在改善心肌灌注，降低缺血并发症方面优于氯吡格雷。

出血是抗血小板治疗的最大风险之一。PLATO研究和中国大禹研究均证实：与氯吡格雷对比，替格瑞洛大出血发生率并无显著性差异[5,19]，但上述两个研究均未入选高龄老年患者；吕中华等[19]对比分析年龄＜60岁和＞75岁的ACS患者应用替格瑞洛和氯吡格雷的研究发现：相同年龄段“阿司匹林+替格瑞洛”ACS患者出血事件发生率高于“阿司匹林+氯吡格雷”，“阿司匹林+替格瑞洛”在不同年龄段出血事件发生率无显著性差异。本研究结果显示：替格瑞洛总出血、中度出血的发生率高于氯吡格雷，严重出血的发生率高龄老年替格瑞洛组高于老年氯吡格雷组，与上述结果不一致[20]，可能与两项研究入选患者年龄段差异有关。CRUSADE积分是评价ACS患者出血风险的重要指标，本研究中高龄老年氯吡格雷组CRUSADE积分显著高于高龄老年替格瑞洛和老年氯吡格雷及替格瑞洛组，出血发生率不仅不高于其他三组，反而低于老年替格瑞洛组，说明对于老年ACS患者在相同年龄段及不同年龄段替格瑞洛的出血发生率均高于氯吡格雷，高龄老年3例发生严重出血，其中2例为消化道大出血，1例为颅内出血，还未进一步检查寻找出血其他原因均已死亡，说明对于老年患者应用替格瑞洛后出血风险将增加。

本研究结果显示，替格瑞洛可改善老年和高龄老年ACS患者PCI后心肌血流灌注，减少缺血并发症的发生，但出血风险高于氯吡格雷。本研究的局限性在于：本研究仅有1个中心参与，高龄老年患者入选例数偏少，3例发生大出血，未来得及寻找出血具体原因均已死亡，是否合并其他潜在大出血的疾病（如消化道恶性肿瘤）尚不清楚，因此需要多中心、大样本的随机对照研究探讨中，进一步明确老年出血风险的相关因素，为老年和高龄老年ACS患者制定个体化的抗栓治疗方案提供依据。