扩张型心肌病患者血清半乳糖凝集素-3、分形趋化因子及可溶性sST2的变化及临床意义

尹杰，李文成，郇雷，刘洪言，宋素萍

扩张型心肌病（DCM）或称为充血性心肌 病，其主要特征为双心室或左心室扩大及心脏收缩能力减退[1]。文献报道，DCM病理生理改变主要为心肌纤维化、心肌细胞肥大和心室重塑[2]。DCM是引发充血性心力衰竭与心源性猝死的主要原因之一，近十年间其患病率呈现出逐年增加趋势。目前DCM的患病机制仍不清楚，但多种原因所致的炎性反应可能与该病发生及发展有密切相关性。半乳糖凝集素-3（Gal-3）是一种新型的联系纤维化与炎症反应的标志物，在慢性心力衰竭（心衰）疾病的发生与发展中起重要作用[3]。可溶性致癌抑制因子2（sST2）属于白介素-1（IL-1）受体家族成员之一，当机体心肌细胞发生应激时可见sST2大量分泌，其通过IL/33-sST2L信号通路来保护心肌[4]。分形趋化因子（FKN）是CX3C家族的唯一成员，能促进平滑肌细胞增殖及阻滞凋亡，导致血管狭窄，进而引发心血管疾病[5]。目前Gal-3、FKN与sST2在心衰疾病中已有较多研究，同时研究证实其对预测急性、慢性心衰患者预后具有重要价值[6]。然而单纯在扩张型心肌病中就三者诊断价值的研究相对较少。本研究分析Gal-3、FKN和sST2在扩张型心肌病中的表达情况，探讨其与心功能分级的相关，旨在为扩张型心肌病的诊治提供参考经验。现总结如下：

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2018年1月～2019年12月于山东第一医科大学附属济南人民医院收治的110例DCM患者作为DCM组，其中男性60例，女性50例，年龄41～82（60.61±11.92）岁。DCM患者诊断符合《心肌病诊断与治疗建议》[7]中相关诊断标准：心室收缩功能降低、心室扩张，可能合并心律失常或充血性心衰，女性左室舒张末期内径（LVEDD）≥50 mm，男性LVEDD≥55 mm，左心室射血分数（LVEF）＜45%。排除冠心病、先天性心脏病、风湿性心脏病、瓣膜性疾病及其他类型性心肌病，未合并肝肾功能不全、感染、结缔组织疾病、血液系统疾病及恶性肿瘤疾病。根据心功能分级将DCM患者分为心功能Ⅱ级（35例）、Ⅲ级（50例）和Ⅳ级（25例）共三组。选取同期行体检的110例心功能正常者作为对照组，其中男性60例，女性50例，年龄40～79（58.35±11.89）岁。患者均签署知情同意书，研究经医院伦理委员会批准。

1.2 方法

1.2.1 临床资料收集 通过HIS系统中病例资料获得患者临床资料，准确记录所有患者年龄、性别、既往病史及个人史等临床资料。

1.2.2 指标检测 入院后当天清晨，抽取患者空腹状态下5 ml肘静脉血，离心（半径12.5 cm，离心速率3000 r/min）10 min，吸取上清液置于-80℃备检。采用酶联免疫吸附法（ELISA）测定血清Gal-3、FKN和sST2水平，Gal-3检测试剂盒来源于武汉尤尔生命科学装备有限公司，FKN检测试剂盒来源于北京绿源伯德生物科技有限公司，sST2检测试剂盒来源于苏州艾莱萨生命科学装备有限公司，检测操作严格按试剂盒提供的说明书进行。采用全自动生化分析仪（日立7170S）检测N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）。参考美国超声心动图学会推荐，采用彩色多普勒超声仪检测，患者取左侧卧位，连接Ⅱ肢导心电图，测量左室短轴和长轴切面及心尖四腔切面，测得LVEDD，计算LVEF。

1.3 观察指标 比较两组患者一般资料及Gal-3、FKN、sST2水平。比较DCM不同心功分级患者Gal-3、FKN和sST2水平。分析血清Gal-3、FKN和sST2水平与DCM患者NYHA分级相关性。采用ROC曲线下面积评估血清Gal-3、FKN和sST2对扩张型心肌病的诊断价值。

1.4 统计学方法 采用SPSS 20.0软件分析数据，计量资料均符合正态分布，以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，多组间比较采用单因素方差分析，计数资料采用例数（构成比）表示，组间比较采用卡方检验，采用Spearman进行相关性分析。Gal-3、FKN和sST2诊断价值采用ROC曲线法，结果以曲线下面积及95%可信区间（CI）表示。

2 结果

2.1 两组患者一般资料及Gal-3、FKN和sST2水平比较 两组患者年龄、性别、高血压、糖尿病、高血脂等比较差异无统计学意义（P＞0.05）。DCM组患者NT-proBNP、LVEF、LVEDD、Gal-3、FKN和sST2水平与对照组比较差异有统计学意义（P＜0.05）（表1）。

表1 两组患者一般资料及Gal-3、FKN和sST2水平比较

2.2 DCM不同心功分级患者Gal-3、FKN和sST2水平比较 DCM患者血清Gal-3、FKN和sST2水平随NYHA心功能分级的增加而升高（P＜0.05），且各分级患者相比差异有统计学意义（P＜0.05）（表2）。

2.3 血清Gal-3、FKN和sST2水平与DCM患者NYHA分级相关性分析 Spearman相关性分析，血清Gal-3、FKN和sST2水平与DCM患者NYHA分级呈现出正相关性（r=0.915、0.897、0.915，P均＜0.001）（图1）。

表2 DCM不同心功分级患者Gal-3、FKN和sST2水平比较

图1 血清Gal-3、FKN和sST2水平与DCM患者NYHA分级相关性分析

2.4 血清Gal-3、FKN和sST2对扩张型心肌病的诊断价值 采用ROC曲线下面积评估血清Gal-3、FKN和sST2对扩张型心肌病的诊断价值，结果显示，Gal-3对扩张型心肌病的曲线下面积AUC为0.978，95%CI（0.964，0.993），此时Gal-3截断值为11.20 ng/ml，敏感度、特异性为0.920、0.900；FKN对扩张型心肌病的曲线下面积AUC为0.923，95%CI（0.891，0.955），此时FKN截断值为0.915 μg/L，敏感度、特异性为0.700、0.955；sST2对扩张型心肌病的曲线下面积AUC为0.860，95%CI（0.811，0.908），此时sST2截断值为13.975 ng/ml，敏感度、特异性为0.745、0.773（图2）。

图2 血清Gal-3、FKN和sST2对扩张型心肌病的诊断价值

3 讨论

DCM是一种发病原因尚不明确的心肌疾病，发病原因可能与遗传、免疫炎症及病毒感染等因素有关[8]。DCM临床特征以心肌收缩能力降低及心腔扩大为主，同时合并充血性心衰[9]。国内研究报道，DCM发病率约19/10万，4年病死率达42.24%[10]。因此临床尽早诊治DCM对提高患者预后生存率及减少死亡率具有重要的临床价值。近几年随着DCM研究的不断深入，炎性反应作为DCM主要病理机制得到临床学者认可，其中慢性或（和）急性炎性反应是引发DCM的重要因素[11]。

Gal-3是一种半乳糖苷结合蛋白，属于β-半乳糖凝集素家族，由活化的巨噬细胞所分泌[12,13]。研究报道，Gal-3通过富含的甘氨酸、脯氨酸N-末端及碳水化合物识别结构，参与机体细胞分化、生长、凋亡，调节细胞-细胞外基质及细胞-细胞黏附过程，进而发挥生物学效应[14]。研究发现，Gal-3作为一种促炎性因子，与细胞内受体结合，使心成纤维细胞激活，诱导胶原沉积及细胞增殖，参与心肌纤维化，最终诱发心衰[15]。sST2是心血管疾病一种新型炎性标志物，可导致心室功能异常及心肌重构[16,17]。有研究报道，心衰患者游离于血浆的sST2水平显著升高，并与心衰预后效果关系密切[18]。FKN又称为趋化因子CXC3配体，由373个氨基酸组成，存在于心、脑、肝等器官及内皮细胞[19]。研究报道，FKN不但参与黏附、趋化及炎性反应，同时涉及到细胞生长、增殖及凋亡[20]。当FKN与CXCR1受体结合可激活血管内皮生长因子（VEGF）和转化生长因子-α（TGF-α），并参与心肌纤维化及心肌损害与修复[21]。研究报道，FKN拮抗后可对心肌纤维坏和心肌梗死产生影响，显著改善心衰患者心肌重塑及缩小心肌梗死面积，避免心脏功能受损；进一步体外研究证实，拮抗FKN对心肌细胞凋亡具有抑制作用，能促使心成纤维细胞生长，进而防治心肌纤维化[22]。陈瑞珍等[23]报道，肠道感染可能会改变DCM患者FKN表达，而FKN异常表达可能参与了DCM疾病的发生与发展。与传统心衰指标相比，脑钠肽（BNP）常受到诸多因素影响，包括性别、年龄、体质指数、肾功能等，使其无法单独评估心衰病变程度[24]。而Gal-3、FKN与sST2在临床诊治心衰方面受到越来越的关注，三者影响因素相对较少，可弥补BNP预测心衰疾病的不足。本研究结果发现，DCM患者血清Gal-3、FKN与sST2水平较健康体检者显著升高，且三者与患者心功能分级具有正性相关性，随着心功分级的增加两者水平显著升高，这提示Gal-3、FKN与sST2水平可作为诊断DCM及评估其病情严重度的有效指标，该结果与既往研究[25,26]相似。因此临床对于Gal-3、FKN与sST2水平升高患者，更应重点监测其心功能，以减少或避免心血管事件的发生。

综上所述，Gal-3、FKN和sST2水平在DCM患者中存在高表达，可有效反映患者心功能的受损情况，使其有望成为DCM疾病诊治和评估预后的重要指标。但本研究仍存在纳入样本量有限、研究时间短等不足，希望后续研究能扩大样本量和增加随访时间。