早期经颈静脉肝内门体分流术治疗老年肝硬化食管静脉曲张破裂出血的临床研究

黄山，姚欣，陈雪玲，周昊，陈虹彬，杨国栋，秦建平

食管胃曲张静脉破裂出血(esophagogastric variceal bleeding, EVB)是肝硬化门脉高压所致急危重并发症，首次出血患者6周死亡率为15%～20%，若不采取预防措施1年再出血风险约60%[1]，如何有效控制急性出血及防止再出血一直以来都是临床关注的重点。随着经颈静脉肝内门体分流术(transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS)的不断完善和发展，其临床适应证也逐步扩展，对于急性EVB患者，若Child-Pugh C级(评分≤13)或 Child-Pugh B级合并内镜下有活动性出血，在诊断性内镜检查72 h，最好24 h内行TIPS治疗即早期TIPS，可降低这些患者的止血失败率及增加1年存活率[2]，这为TIPS直接用于部分急性EVB患者的治疗提供了依据。随着全球人口逐步老龄化，肝硬化成为老年患者的重要疾病负担之一[3]。而EVB是导致肝硬化患者死亡的主要并发症，如何有效治疗老年肝硬化EVB患者，降低病死率，已成为临床研究老年肝硬化门脉高压并发症重点。本文回顾性分析282例老年肝硬化门静脉高压急性EVB患者的临床资料，旨在探讨早期TIPS术对老年肝硬化出血患者的疗效。

1 资料与方法

1.1 患者资料

本课题组选取2016年3月至2019年7月在中国人民解放军西部战区总医院消化内科因肝硬化门静脉高压急性食管胃底静脉曲张破裂出血行TIPS或内镜下套扎组(Endoscopic variceal ligation，EVL)治疗患者的临床资料。共纳入老年肝硬化急性EVB出血患者282例，两组基线中的Child评分(8.5±1.3vs7.7±1.8)、MELD评分(13.2±2.4vs11.2±3.6)存在明显差异(P<0.05)，故采用倾向性匹配评分(propensity score matching，PSM)使基线平衡。以分组为因变量，年龄、合并的基础疾病、病因、MELD评分、Child评分为自变量，卡钳值选择0.05，使用最近邻匹配法进行1∶1匹配。按设计方案最终分为早期TIPS组(治疗组)及内镜下套扎组(对照组)各60例纳入研究。PSM匹配后，治疗组平均年龄(67.5±4.0)岁，其中男30例，女30例；对照组平均年龄(67.4±4.4)岁，男34例，女26例；两组基线数据无明显差异,见表1。

表1 老年患者临床资料基线对比

纳入标准：①患者年龄≥60岁；②经临床表现及实验室检查证实为肝硬化；③经诊断性内镜下检查后均为食管静脉曲张破裂出血，TIPS患者符合行早期TIPS的标准[2]。排除标准：①区域性门脉高压所致上消化道出血；②既往有TIPS、脾切除术、外科分流术史、内镜下治疗史；③孤立性胃底静脉曲张或异位静脉曲张；④严重心、肺、肾脏疾病；⑤消化道恶性肿瘤包括肝癌；⑥肝衰竭，肾衰(CR>265 μmol/L)。所有患者均于术前签署了手术知情同意书。本研究方案经西部战区总医院(原成都军区总医院)伦理委员会批准(批号：2014科研03)。

1.2 术前准备

所有患者均行血常规、肝肾功和凝血机制、心电图等常规检查，根据共识意见使用广谱抗生素、血管活性药物、质子泵抑制剂等治疗及行内镜检查[4]。TIPS患者均行肝脏增强CT及肝静脉—门静脉血管三维重建，凭此分析肝静脉与门静脉的三维解剖位置关系，指导术中穿刺门静脉。

1.3 手术操作

1.3.1 TIPS术 利用DSA血管造影设备(AXIOM-Artist DSA 系统，德国西门子公司)，置入导丝经右颈静脉-上腔静脉-右心房-下腔静脉到右肝静脉或肝段下腔静脉，在导丝引导下将RUPS-100穿刺系统(美国 Cook 公司)置入到右肝静脉或肝段下腔静脉。分析三维重建影像指导门静脉穿刺，穿中门静脉分支后，门静脉直接造影，测门脉压，弹簧钢圈(美国 Cook 公司)栓塞引起出血的侧枝循环，8 mm直径球囊(美国 Cook 公司)扩张通道，置入8 mm直径Viatorr支架(美国GoreandAssociates公司)，再门脉造影及测压，如图一所示。具体操作参照文献[5]。所有操作由同一组专业人员完成。

图1 TIPS术流程 A：肝静脉-门静脉三维重建；B：穿刺门静脉分支后直接门静脉造影；C：栓塞导致食管静脉曲张破裂出血的胃冠静脉；D：支架置入后造影

1.3.2 内镜下套扎术 套扎前先将胃镜(GIF-H 260，Olym pus公司，日本)置入观察出血部位，体外安装好套扎器(Wilson Cook公司，美国)，从贲门部开始，螺旋向口侧食管移动套扎，避开糜烂、溃疡面，每次套扎6～8环，2个套扎点之间间隔约1.5～2 cm。内镜下套扎每2周一次，直到静脉曲张根除或基本消失，均由本中心有5年以上EVB治疗经验的内镜医师操作，如图二所示，具体操作参考文献[2]。术后血管活性药物继续使用至5 d，5 d后开始常规使用普洛奈尔。

图2 内镜下套扎治疗食管静脉活动性出血 A：内镜下观察食管静脉曲张破裂活动性出血；B～D：内镜下套扎

1.4 随访及终点

治疗组和对照组患者均于术后1、3、6、12、24个月随访；随访主要指标包括再出血、肝性脑病发生情况、生存状况、食管静脉曲张情况等。主要终点为食管静脉曲张再出血(再出血根据Baveno共识定义[4])，次要终点为临床显性肝性脑病(肝性脑病的评估根据West-Haven分级)、因任何原因的死亡、肝移植、个体随访满2年，截止日期(2020-07)，食管曲张静脉治疗有效率根据2009年内镜诊断及治疗共识定义[6]。

1.5 统计分析

2 结果

2.1 术中情况

治疗组60例均成功完成TIPS，术中发生穿刺胆管5例、胆囊2例，均未导致腹腔、胆管出血及其它术中严重并发症。术后门静脉压力梯度(9.66±3.57) mmHg较术前(23.38±4.31)mmHg明显降低(t=20.53，P<0.001)。

对照组60例均成功完成EVL，操作过程中发生心动过缓4例，低氧血症2例，血压下降2例，经暂停操作及吸氧后及时恢复，术后住院期间共出现发热4例，均未发生误吸、术中大出血等并发症。

2.2 术后临床随访结果

图3 两组无再出血率

图4 两组无肝性脑病发生率

图5 累计存活率

3 讨论

随着社会人口老年化，老年肝硬化患者亦随之增多[3]。因肝硬化门脉高压所致各种并发症逐步增加，尤其并发EVB，常常危及患者生命，由于老年肝硬化患者常合并糖尿病、高血压等慢性疾病，一旦发生EVB常较年轻患者有更严重和更高的死亡率[7-8]，也增大了临床治疗的风险。目前治疗EVB的主要方法有：药物治疗、内镜套扎及硬化治疗、TIPS术及肝移植。肝移植是目前治愈肝硬化的有效方法，但老年肝硬化患者肝再生能力下降，年龄≥60岁的老年患者通常较少进行肝移植[9]。对于初次EVB的患者推荐内镜下套扎为一线治疗手段，而TIPS是公认的安全有效方法[10]。有关TIPS与内镜治疗EVB的对照研究表明：TIPS能减少患者的再出血，两者生存率无明显差异[11-14]。另有随机对照研究表明，早期TIPS与内镜治疗EVB患者相比，早期TIPS能降低患者的止血失败率及增加了1年存活率[2]。目前国内尚未见有关早期TIPS与内镜治疗老年肝硬化EVB患者的研究报道，仅见少数有关TIPS治疗老年肝硬化门脉高压患者的文献报道[15-17]。本文通过回顾性分析早期TIPS与EVL治疗老年肝硬化急性EVB患者的临床资料，评价早期TIPS的疗效，为其用于治疗老年肝硬化EVB患者提供参考依据。

本文共纳入老年肝硬化EVB患者386例，PSM匹配后，按设计方案最终治疗组及对照组各60例纳入研究。治疗组分流后门静脉压力梯度术后(9.66±3.57)mmHg较术前(23.38±4.31)mmHg明显降低(P<0.001)。治疗组与对照组随访12和24个月累计再出血率分别为(3.7%、10.4%)vs(28.8%、45.2%)(P<0.001)。有文献报道[15]，老年TIPS患者1年再出血率为21.9%，另有报道[11-12,18 ]急性食管胃静脉曲张出血内镜治疗后1年再次出血率为29%～53%。本文治疗组1年累计再出血率为3.7%，明显低于对照组和相关的文献报道，笔者团队认为可能与TIPS术中栓塞引起静脉曲张的侧枝血管，采用专用TIPS支架及加强病因基础治疗等因素有关。研究报道发现[19]，肝硬化患者由于免疫功能下降、胃肠道细菌移位增加、肠黏膜屏障破坏，以及出血期间频繁的侵入性操作，约30%～50%肝硬化EVB患者在24 h内发生细菌感染，Child-Pugh C级合并糖尿病患者感染发生率高达70%以上。内镜下套扎是治疗EVB一线治疗方案，但常常需要2～5次的连续治疗才能使食管静脉曲张完全或基本消失，老年肝硬化EVB患者易合并糖尿病的同时免疫防疫能力进一步下降，反复内镜下操作可能会增加患者发生细菌感染的风险，同时内镜治疗不能降低门脉压力，还会导致门脉高压等其它并发症发生。TIPS是一项成熟的微创介入技术，能有效降低门静脉高压，随着技术不断改进和专用支架应用，对绝大多数EVB患者而言，只需一次性治疗，其操作及术后各种并发症越来越少且变轻。本文认为，早期TIPS在预防老年肝硬化EVB患者再出血方面优于内镜下治疗。

本文治疗组和对照组随访3和12个月累计肝性脑病发生率分别为(11.7%、26.7%)和(5.0%、18.0%)，差异无统计学意义(P>0.05)。有报道70岁以上TIPS患者1个月HE发生率为28%[16]，另有文献报道[11,18,20]，年龄为53～56岁的患者早期TIPS与内镜下治疗1年HE发生率分别为35%～45.1%、36%～51.6%，两组无明显差异。本文TIPS术后HE发生较低且较内镜治疗无明显差异，分析可能原因为：①TIPS术中均采用8 mm内径的专用支架，该支架在门脉的裸露段可以减少部分未经肝脏代谢的血液进入体循环，与文献报道[21]8 mm覆膜支架即可明显降低压力并不增加肝性脑病发生相符；②建立门腔分流道后，改善了肠道血液的瘀滞状态，减少了肠道中氨离子吸收入血的几率；③由于HE的发生与患者的肝脏储备功能密切相关，术前积极改善患者肝功能，术后加强病因及基础治疗，诸如保持大便通畅、口服利福昔明、乳果糖等措施减少了肠道毒素的吸收。随访24个月治疗组发生HE 18例高于对照组11例，是否治疗组HE的发生率高于对照组，笔者将会扩大样本进一步研究。通过本文资料分析，笔者认为对于老年肝硬化门脉高压患者而言，采用8 mm的专用支架既能有效降低门脉压力，又能减少肝性脑病的发生，值得临床推广应用。

本文治疗组1年的生存率84.7%高于对照组76.7%(P<0.05)，也高于文献[16]报道的70岁以上TIPS患者术后1年生存率40.9%。治疗组中无死于再出血的病例，而对照组9例死于再出血，研究表明EVB治疗后的再出血与死亡率增加相关[4]，早期TIPS减少了再出血相关死亡事件，提高了TIPS术后的存活率。治疗组生存率高于文献报道可能的因素为该研究入组人群45%为乙、丙肝后肝硬化患者，针对病因常规抗病毒药物可改善肝脏储备功能，降低肝衰竭的发生率；通过改良TIPS方法减少了间接门静脉造影，降低了该环节并发症的发生，加之术中控制分流量、使用专用覆膜支架(8 mm直径VATIORR支架)，临床实践证明既可降低门脉高压，也不会对患者的肝脏功能造成较大影响[22]。笔者团队认为国内随着viatorr支架逐步普及使用，TIPS的中远期疗效将得到极大提高，对于老年肝硬化食管曲张静脉急性出血，TIPS术可作为另一种较好的治疗策略供患者选择。

综上所述，笔者认为采用Viatorr支架行早期TIPS是治疗部分老年肝硬化食管静脉曲张破裂急性出血的安全有效方法，与内镜下套扎治疗相比在降低再出血率，提高生存率、食管静脉曲张治疗有效率方面有突出的优势，并且肝性脑病的发生率没有明显升高。本研究系单中心回顾性分析，因TIPS术后的中远期疗效与临床操作、术后患者管理等诸多因素有关，仍需多中心大样本的临床研究进一步佐证。