帕罗西汀致促肾上腺皮质激素与皮质醇降低1例

田英超，曾冰清，章开，汤智慧

患者，女，年龄63岁，主因“血压升高32年”于2019年12月23日入院治疗。患者高血压病程长，血压可至160/90 mmHg，呈轻中度升高，治疗为口服卡托普利25 mg，每天2次；北京降压零号1片，每天1次；硝苯地平缓释片20 mg每天2次，血压控制尚可。既往病史：11年前因服吲达帕胺2.5 mg，每天1次后出现低血钾，后改予厄贝沙坦150 mg，每天1次降压治疗，血压控制尚可，未再行血钾监测。4年前因血压控制不佳改用缬沙坦氢氯噻嗪1片，每天1次治疗，后出现间断乏力，自行补钾后好转，未行血钾监测。1年前血压控制不佳，再次调整用药为贝尼地平2 mg，每天1次，血压控制130/70～150/90 mmHg。1个月前再次出现血钾降低(3.24 mmol/L)，肾上腺CT示“左肾上腺略增粗”，予氯化钾每天2～3 g补钾治疗，血钾维持在4 mmol/L左右。患者发病以来未见发作性头痛、心悸、出汗、面色苍白，无满月脸、水牛背等症状。此外，患者于2年前出现睡眠不佳，情绪波动，诊断为焦虑、抑郁状态，不宁腿综合征，予规律服用盐酸普拉克索0.124 mg，每晚1次；盐酸帕罗西汀片20 mg，每天1次；氯硝西泮片1 mg，每晚1次。患者5年前出现室性早搏，规律口服富马酸比索洛尔5 mg，每天1次；盐酸曲美他嗪片20 mg，每天3次。家族史：其父与姐姐患有高血压，余个人史无异常。既往有头孢类药物过敏史，无食物过敏史。

入院体检：体温36 ℃，脉搏68次/min，呼吸19次/min，血压147/84 mmHg。患者神志清楚，自然容貌，腹软，无压痛，双下肢略凹陷性水肿，四肢肌力Ⅳ级，双足足背动脉搏动可触及。查实验室指标示：血常规：血红蛋白117 g/L，红细胞计数3.74×1012/L，WBC 7.19×109/L，余无异常；血生化：ALT 21.0 U/L，AST 17.7 U/L，Glu 6.11 mmol/L，LDL-C 2.45 mmol/L，HDL-C 1.16 mmol/L，TG 1.48 mmol/L，TC 3.85 mmol/L,K 4.32 mmol/L，后复查3.53 mmol/L；尿、便常规未见异常；性腺六项：T<0.24 nmol/L，E2<43.31 pmol/L，LH 11.95 mIU/ml，PRL 10.79 μg/L，FSH 37.47 IU/L，P<0.48 nmo/L；甲功七项：T459.3 nmol/L、T30.84 nmol/L、FT33.43 pmol/L、FT410.37 pmol/L、TSH 1.51 mU/L、TgAb<15.0 IU/ml，TPOAb 30.2 IU/ml；垂体MRI平扫及动态增强：未见明显异常；肾上腺CT：双侧肾上腺大小形态尚可，未见明显异常；盐水输注试验：直接肾素(输注前/输注后)<0.5/<0.5 μIU/ml，醛固酮(输注前/输注后)7.7/6.0 ng/dl；促肾上腺皮质激素—皮质醇(ACTH-F)节律：ACTH(0AM/8AM/4PM)<1.1/<1.1/<1.1 pmol/L，皮质醇(0AM/8AM/4PM)<25.7/34.84/<25.7 nmol/L；低血糖兴奋试验结果见表1。

表1 低血糖兴奋试验

盐水输注试验提示基础醛固酮不高，肾素活性受抑制，输注后血清醛固酮6 ng/dl，考虑与长期服用富马酸比索洛尔有关。醛固酮不高，血钾不低，肾上腺CT未见占位及明显病变，不考虑醛固酮增多症；ACTH-F节律显示患者ACTH、F基础水平均低，昼夜节律紊乱，且低血糖兴奋试验后ACTH、F未被兴奋，不考虑皮质醇增多症；低血糖兴奋试验GH可被兴奋，提示GH细胞储备功能正常；患者无“4P”症状，血压波动不大，肾上腺无明确占位，可排除嗜铬细胞瘤，诊断为原发性高血压2级。患者入院后焦虑抑郁表现明显，故继续服用盐酸普拉克索0.124 mg，每晚1次；盐酸帕罗西汀片20 mg，每天1次；氯硝西泮片1 mg，每晚1次以改善焦虑、抑郁状态。目前垂体前叶功能减退，表现为HPA轴受累、垂体—甲状腺轴可疑受累，垂体—性腺轴、GH、PRL均无影响。2020年1月3日患者病情稳定出院。

讨 论帕罗西汀致ACTH、皮质醇降低的关联性评价：患者因焦虑、抑郁2年前开始服用盐酸普拉克索、盐酸帕罗西汀片、氯硝西泮片治疗至今。今入院后查ACTH-F节律显示患者ACTH、F基础水平均低，低血糖兴奋试验显示ACTH、F在低血糖时较基础水平无明显升高，ACTH、F不能被兴奋；结合性腺功能、甲状腺功能，垂体MRI未见明显异常，患者无乏力、纳差、低血压、低血钠等皮质醇功能减低的临床表现，HPA轴受累可基本排除自身疾病导致。查阅相关文献，未见普拉克索片或氯硝西泮片导致ACTH或皮质醇降低的报道，而盐酸帕罗西汀有抑制HPA轴的研究报道[1-2]。因此推断该患者ACTH、F减低可能为盐酸帕罗西汀所致。

帕罗西汀致ACTH、皮质醇降低的机制：有研究表明HPA轴功能亢进与抑郁症的发生具有密切关系，抑郁症患者HPA轴兴奋，导致体内皮质醇水平升高[3-6]。而帕罗西汀作为一种常见的抗抑郁药，是中枢神经系统5-羟色胺(5-HT)再摄取抑制剂，可提高神经细胞突出间隙5-HT的浓度，从而达到抗抑郁的效果。常见的不良反应有恶心、性功能障碍、胆固醇水平升高、食欲减退、体质量增加、嗜睡、眩晕、震颤、头痛、高血压、便秘、瘙痒、关节痛、耳鸣等。查阅中国知网、PubMed、万方医学、维普等数据库，发现帕罗西汀可通过抑制HPA轴功能，从而明显降低抑郁症患者体内ACTH、皮质醇的水平[2,7-9]。其机制可能是帕罗西汀通过减少下丘脑室旁核c-fos基因的表达，减轻神经元损害，下调HPA轴水平，从而发挥抗焦虑作用[10-11]。也有研究指出帕罗西汀可能是通过增加海马5-HT表达，保护海马的功能，从而下调HPA轴水平发挥抗焦虑作用[12]。

帕罗西汀致ACTH、皮质醇降低的处置措施：其他报道的可以降低患者ACTH、皮质醇水平的精神类药物有三环类抗抑郁药阿米替林、艾司西酞普兰、米氮平、阿普唑仑、喹硫平、阿立哌唑、曲唑酮等[13-20]。对于皮质醇过低的患者，如果出现乏力、倦怠、食欲减退、恶心、纳差、低血压、低血钠等皮质醇功能减低的临床表现，应及时进行激素替代治疗，保障内分泌代谢的平衡。

综上所述，抑郁症患者HPA轴功能表达亢进，帕罗西汀作为5-HT再摄取抑制剂抗抑郁药，可能通过增加海马5-HT表达，保护海马的功能，下调HPA轴活性，从而明显降低抑郁症患者体内ACTH、皮质醇水平，达到抗抑郁的效果。对于应用抗抑郁药的患者要注意复查ACTH、皮质醇水平，如果出现乏力、倦怠、纳差、低血压、低血钠等皮质醇功能减低的临床表现，应及时进行激素替代治疗或换用其他抗抑郁药物。