心房颤动合并肿瘤患者应用新型口服抗凝剂的有效性及安全性的Meta 分析

任艳霞，郭雪娅

心房颤动是目前临床上最常见的心律失常之一。心房颤动可增加缺血性卒中及体循环动脉栓塞风险[1]，临床上根据CHADS2/CHA2DS2-VASc 评分给予抗凝治疗。越来越多的证据表明肿瘤和心房颤动有一定相关性，况且近年来，二者共患的患者数逐年上升，但肿瘤和心房颤动的危险因素、发生机制尚不完全清楚[2]。肿瘤与心房颤动患者血栓栓塞及出血事件增加有关，此外，部分抗肿瘤治疗也可以加重血液高凝及出血风险[3]。2019 年美国心脏协会（AHA）肿瘤心脏病学之血管和代谢观点科学声明解读中明确提到：肿瘤治疗相关血管并发症、代谢并发症也同样增加心血管事件风险[4]。目前针对心房颤动合并肿瘤患者的抗凝治疗方面尚无明确指南推荐，如何为患者选择抗凝效果最佳，安全系数最高的治疗方案成为临床医生的一个挑战。考虑到新型口服抗凝剂被推荐作为华法林的替代品用于高脑卒中风险的心房颤动患者的治疗[5]，这或许给心房颤动合并肿瘤患者的抗凝选择提供了一个新的方向。有研究证实新型口服抗凝剂应用于此类患者有效性及安全性不劣于华法林，但目前尚无针对此类患者的随机对照试验，缺乏一定的临床循证证据。本研究将通过Meta 分析，对心房颤动合并肿瘤患者应用新型口服抗凝剂的有效性及安全性进行系统评估，以期对临床应用提供帮助。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准

（1）研究对象：心电图提示心房颤动，且合并肿瘤病史患者；（2）干预措施：试验组口服新型口服抗凝剂，对照组口服华法林；（3）结局指标：有效性指标：脑卒中/系统性栓塞事件、静脉血栓栓塞症、全因死亡；安全性指标：大出血。观察的结局指标至少1 个或以上。脑卒中/系统性栓塞事件为主要的有效性指标，其次为全因死亡，静脉血栓栓塞症包括深静脉血栓形成和肺栓塞。根据2011 年国际血栓和止血标准学会将大出血作为安全性的主要指标[6]。

1.1.2 排除标准

（1）综述、病例报告、会议报告、指南等类型；（2）研究对象不符合心房颤动合并肿瘤，和（或）未使用口服抗凝剂治疗的文献；（3）无上述结局指标或原始数据不充分或未找到原文的文献。

1.2 文献检索

根据纳入及排除标准制定文献检索策略。在Pubmed、EMBASE、Cochrane 等数据库进行检索，检索时间范围为各数据库建库至2020 年1 月。英文检索方式为“atrial fibrillation”or“AF”or“nonvalvul ar”and“cancer”or“malignancy”or“neoplasm”and“new oral anticoagulants”or“Non-vitamin K antagonist oral Anticoagulants”and“Warfarin”。所有检索词均采用主题词与自由词结合的方式。阅读最终研究的参考文献，确保相关文献全部纳入。

1.3 纳入研究的数据提取及质量评价

首先由2 名研究人员按照纳入及排除标准独立进行文献数据提取，若出现分歧，则由第3 人再次阅读进行评判。提取数据内容包括：文献第一作者名字、年份、研究对象基本特征、样本量、试验组数据、对照组数据、随访时间，预后指标。最终纳入研究类型为随机对照研究的文献采用 Cochrane 评价手册推荐的质量评价标准评价潜在偏倚（包括随机分配方法、分配方案隐藏、对研究者和受试者盲法、结局数据的完整性、选择性报告研究结果、对研究结局盲法评价、其他偏倚），其余非随机对照研究采用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）进行质量评价。

1.4 统计学方法

应用Revman5.3 软件对数据进行统计学分析。本研究数据主要为二分类数据，采用OR 及 95%CI 描述数据。对于合并研究进行异质性检验，当P>0.1，I2≤50%提示异质性不显著，使用固定效应模型，反之当P<0.1，I2≥50%提示异质性显著，通过敏感度分析和亚组分析进一步明确异质性来源，排外明确临床、方法学异质性后，采用随机效应模型分析数据。

2 结果

2.1 检索结果及纳入研究的基本特征

计算机检索数据库后总共纳入256 项研究，应用Endnote 软件进行筛选，最终纳入6 篇文献，共200 546 例研究对象，其中试验组（新型口服抗凝剂）38 537 例，对照组（华法林）162 009 例。具体筛选方案及流程可见图1，纳入研究的基线资料可见表1。

2.2 纳入文献质量评价

最终纳入的6 篇文献[7-12]中有3 篇[8,11-12]随机对照研究，采用 Cochrane 评价手册进行质量评价，其中3 篇[8,11-12]均未对研究结局盲法评价，2 篇[8,11]未明确有无其他偏倚来源。其余非随机对照研究采用NOS 量表进行质量评价，其中包括1 篇倾向分数匹配分析研究[10]，1 篇回顾性队列研究[7]，1 篇观察性研究[9]。3篇[7,9-10]非随机对照研究质量评价得分均大于6 分。

2.3 Meta 分析结果（图2～5）

图1 文献筛选流程图

表1 6 篇文章纳入研究的基线资料

图2 心房颤动合并肿瘤患者应用新型口服抗凝剂的大出血及其研究类型亚组分析森林图

图3 心房颤动合并肿瘤患者应用新型口服抗凝剂的有效性指标的Meta 分析森林图

图4 心房颤动合并活动性肿瘤应用新型口服抗凝剂的有效性及安全性指标

2.3.1 心房颤动合并肿瘤患者应用新型口服抗凝剂的安全性指标

纳入研究的5 篇[7-8,10-12]文献对两种抗凝选择在心房颤动合并肿瘤患者大出血风险方面进行了观察。Meta 分析结果提示新型口服抗凝剂与华法林相比，可以降低心房颤动合并肿瘤患者大出血发生率（OR=0.61，95%CI:0.39～0.94，P=0.02），安全性更高。其异质性检验，P=0.04，I2=60%，提示中度异质性，采用随机效应模型计算。为进一步明确异质性来源，按照研究类型是否为随机对照进行亚组分析，随机对照研究组I2=0%，差异有统计学意义（图2）。进一步敏感度分析，得出Kim 等[10]的研究是影响异质性的一个主要方面。

2.3.2 心房颤动合并肿瘤患者应用新型口服抗凝剂的有效性指标

脑卒中/系统性栓塞：纳入研究的6 篇文献均对脑卒中/系统性栓塞情况进行了观察。Meta 分析结果提示新型口服抗凝剂较华法林脑卒中/系统性栓塞事件发生率低，差异具有统计学意义（OR=0.63，95%CI:0.40～0.98，P=0.04，图3A）。异质性检验结果：P=0.003，I2=72%，说明纳入研究存在中度异质性。为判断异质性来源，将随访时间分为随访时间≤1 年、随访时间＞1 年进行亚组分析，结果显示随访时间≤1 年组差异有统计学意义（OR=0.89，95%CI:0.86～0.92，P<0.00001）。考虑研究类型可能影响研究异质性，分为随机对照研究组和非随机对照研究组进行亚组分析（图3B）。进一步敏感度分析结果提示，剔除Kim 等[10]的研究后异质性较前有显著性下降（P=0.6，I2=0%），且合并效应量具有统计学意义，该研究主要采用倾向分数匹配分析方法，与其他研究有明显方法学差异，考虑其为主要异质性来源。

静脉血栓栓塞症：共纳入2 篇[8,12]，文献对静脉血栓栓塞指标进行了观察。异质性检验结果：P=0.74，I2=0%，提示纳入研究具有同质性，采用固定效应模型计算。Meta 分析提示结果无统计学意义（OR=0.91，95%CI:0.33～2.52，P=0.86，图3C）。

全因死亡：共纳入5 篇[8-12]，文献对全因死亡率进行了比较。异质性检验提示P<0.00001，I2=95%，研究间具有显著异质性，采用随机效应模型，图3D。Meta 分析提示两者全因死亡发生率差异无统计学意义（OR=0.68，95%CI:0.41～1.14，P=0.15）。表明与华法林相比，新型口服抗凝剂在改善心房颤动合并肿瘤患者全因死亡方面无明显差异。

2.3.3 心房颤动合并活动性肿瘤/非活动性肿瘤应用新型口服抗凝剂的有效性及安全性

纳入的6 篇文献中有5 篇对肿瘤是否活动进行了分类，其中有3 篇文献[7,10-11]纳入研究对象均为活动性肿瘤。Meta 分析结果提示新型口服抗凝剂相比于华法林在活动性肿瘤患者脑卒中/系统性栓塞发生率更低（OR=0.41，95%CI:0.19～0.92，P=0.03。图4）。非活动性肿瘤患者中应用新型口服抗凝剂的有效性及安全性指标差异无统计学意义（图5）。

图5 心房颤动合并非活动性肿瘤应用新型口服抗凝剂的有效性及安全性指标

3 讨论

大量的流行病学资料显示，肿瘤与心房颤动具有相关性[3]。二者发生机制复杂，目前提出的潜在机制有：（1）肿瘤与心房颤动存在共同的危险因素，如高血压、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病等[13]；（2）肿瘤手术相关氧化应激，自主神经激活等因素与之相关；（3）绝大多数化疗药物具有一定的心脏毒性作用，导致心肌重构，易发生心律失常；（4）可能与肿瘤免疫相关改变有关[14]。此外，近年来，有观点提出肿瘤和心房颤动有共同的发病机制--抑制基因的丢失[15]。恶性肿瘤患者本身有高脑卒中风险，无论有无合并心房颤动[16]。此外，血液系统恶性肿瘤及抗肿瘤治疗导致血小板减少存在一定的出血风险。加之心房颤动患者脑卒中风险是非心房颤动患者的5.6 倍[1]，抗凝药物使用过程中的出血风险，使得肿瘤合并心房颤动患者栓塞及出血风险增加，因而为肿瘤合并心房颤动患者选择最佳的抗凝方案显得尤为重要。目前临床上针对这类患者，多使用低分子肝素预防及治疗静脉血栓栓塞[17]，有关新型口服抗凝剂的数据甚少。国外有研究提出了相关证据，或许有一定的临床指导帮助。一项为期8 年的基于人群的队列研究结果提示，新型口服抗凝剂较华法林应用于心房颤动合并肿瘤患者中，有更低的栓塞和出血风险，有效性和安全性更高[18]。Shah 等[19]研究也表明在心房颤动合并肿瘤患者中，应用新型口服抗凝剂脑卒中及出血发生率低于华法林使用者。本研究也证实了上述观点，在预防栓塞事件、大出血方面，新型口服抗凝剂相比于华法林，体现了一定的优势。

本研究与之前相关的Meta 分析相比结果一致，验证了应用新型口服抗凝剂的可行性[20-23]。但是，考虑到随机对照研究可能将一部分预期寿命短、出血风险高的肿瘤患者排除在外，给试验结果带来偏差。因而，本研究中按照研究类型进行了亚组分析。Cavallari 等[23]也认识到了这种偏倚的存在，将不同研究类型数据分开评估，但却缺乏整体分析，尤其部分预后指标不能仅靠单个研究定性。此外，本研究对活动性肿瘤与否和应用NOAC 疗效之间进行了分析，结果提示NOAC 相比华法林可能给活动性肿瘤患者脑卒中发生风险带来一定益处。这也是相关Meta 分析中未涉及的部分，但是由于纳入研究数目及样本量有限，可能存在偏倚，需要进一步大数据支持。

本研究也有许多不足之处，可能对研究结果产生一定影响。（1）符合纳入、排除标准的原始文献较少，研究类型不全为随机对照研究，尤其其中有1 篇文献采用倾向分数匹配，有一定的方法学差异，使研究产生较显著的偏倚。（2）本研究由于纳入原始文献数目少，原始数据的不足，未行具体抗凝药物之间有效性及安全性的比较。Yang 等[20]的研究弥补了这一空白，该文比较了4 种新型口服抗凝剂与华法林应用于心房颤动合并肿瘤患者栓塞及出血风险的差异，为今后临床治疗提供了一定的方向。（3）纳入研究中对药物剂量未行具体分析，不同剂量可能对结局指标产生不同影响，存在一定偏倚，从而降低结果的可靠性。（4）纳入研究没有评估不同肿瘤类型的预后指标差异，这也是今后研究中需要完善的地方。

综上所述，本研究结果显示，与华法林相比，新型口服抗凝剂在治疗心房颤动合并肿瘤患者方面，能降低栓塞事件的发生，也能降低出血风险。但这一结论有待大样本、高质量的前瞻性研究进一步证实。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突