他达拉非治疗ED 合并良性BPH-LUTS 的疗效和安全性分析

谭兴银

ED 和前列腺增生继发下尿路症状的患者在年长的男性当中普遍存在。前列腺增生的症状包括储尿、排泄和排尿后症状,如尿频、尿急、遗尿、尿路迟滞、间歇性排尿、弱尿流、不完全膀胱排空和排尿后滴尿。年长男性的ED 和BPH-LUTS 病理生理学联系在多国的调查中被认同。医学上治疗ED 包括口服5 型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂,5 mg/d 剂量的他达拉非(一种半衰期为17.5 h 的PDE5抑制剂)可以治疗ED 男性患者。对于中度到严重程度的BPH-LUTS 患者,药物治疗包括α1肾上腺素能神经阻断药或者用5α 还原酶抑制剂治疗伴随前列腺肥大的患者［1,2］。虽然后者被证实可以有效治疗BPH-LUTS,但对性功能会有副作用。研究表明PDE5抑制剂包括他达拉非,可以有效改善BPH-LUTS。在大剂量研究里(1058 名男性,用2.5～5.0 mg/d),他达拉非在数据上和临床上都明显改善BPH-LUTS 并且有耐受性。考虑到ED 和BPH-LUTS普遍同时存在,评估他达拉非对有这两种症状的男性的治疗效果是具有临床意义的。本文评估用他达拉非治疗有ED 和BPH-LUTS 的男性患者的疗效和安全性分析如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2019 年1 月～2020 年9 月本院门诊患者中,年龄＞45 岁、性活跃的、有ED＞3 个月和BPH-LUTS ＞6 个月的306 例男性患者为研究对象,纳入标准：前列腺B 超,直肠指检明确前列腺增生诊断,国际前列腺症状评分(IPSS)≥13 分,最大尿流率(Qmax)≥4,在安慰剂控制阶段进行的过程中男性需要与女伴进行大于4 次的性交往。、排除标准：①有原发性障碍引起的ED 及对PDE5抑制剂没反应；②未治愈的内分泌疾病；③心脏疾病例如房室传导缺陷,失控性室上性心律失常,室性心动过速,曾经有过复苏性心脏骤停或二级心脏疾病(纽约心脏协会的分级)；④前列腺特异性抗原＞10 ng/ml(如果恶性肿瘤未被排除,前列腺特异性抗原为4～10 ng/ml)；⑤残余尿量(PVR)≥300 ml；⑥3～6 个月内使用过非那雄胺或度他雄安；⑦30 d 内有过尿道或膀胱梗阻,需要停留尿管；⑧6 个月内有过尿潴留或下尿道结石及神经性膀胱；⑨肾功能不全；肝损伤。随机分成他达拉非2.5 mg 组(98 例),他达拉非5.0 mg 组(108 例)以及安慰剂组(100 例)。研究对象试验分组：①进行为期4 周的筛选/冲洗；②4 周的安慰剂控制的单盲阶段(被试验者不知道)；③12 周的双盲随机治疗。通过初级筛选,将306 例男性患者随机分成他达拉非2.5 mg 组(98 例),他达拉非5.0 mg 组(108 例)以及安慰剂组(100 例)。三组患者年龄、病情等一般资料比较差异无统计学意义(P＞0.05),具有可比性。见表1。

表1 三组患者一般资料比较(%)

假如有用过其他手段治疗过ED,BPH 或膀胱过度活跃证的男性,在进入安慰剂控制阶段前,需要完成4 周的冲洗期。不需要冲洗的可直接进入此阶段。在进入安慰剂控制阶段前,参与男性需要进行IPSS≥13 和尿流率Qmax≥4 的评估。在安慰剂控制阶段之后,这些指标不需要重新鉴定。在安慰剂控制阶段进行的过程中,男性需要与女伴进行大于4 次的性交往(要在SEP 中记录下来)并至少有70%的量才符合随机筛选。

1.3 观察指标及判定标准 ①IIEF-EF 评分：IIEF是一项经验证的标准化的评估性功能和满足感的问卷,这份问卷有15 个项目,得分越高,表明勃起功能越好。②IPSS 评分：IPSS 是一个经验证的评估在上个月的下尿路症状的问卷,它包含7 个项目,得分越低,表明越轻的LUTS。③SEP Q3 评分：SEP Q3 的问题是“你有足够的勃起时间让你有成功的性交吗？”回答“Yes”的比例。④BII 评分：BII 是一个评估尿路问题对总体健康和社交的影响,得分越低表明影响不大。⑤安全评估情况：包括治疗突发不良事件,严重不良事件,体位关键指征(血压和心律),临床实验室,尿流量计和PVR 评估。

1.5 统计学方法 采用SPSS20.0 统计学软件处理数据。计量资料以均数±标准差()表示,采用t检验；计数资料以率(%)表示,采用χ2检验。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组患者IIEF-EF 评分、IPSS 评分、SEP Q3、BII 评分比较 治疗后,5.0 mg 他达拉非组IIEF-EF 评分、IPSS 评分、SEP Q3、BII 评分优于安慰剂组,差异有统计学意义(P＜0.05)。治疗后,2.5 mg 他达拉非组在IIEF-EF 分、SEP Q3 优于安慰剂组,差异有统计学意义(P＜0.05)；2.5 mg 他达拉非组IPSS 评分、BII 评分与安慰剂组比较,差异无统计学意义(P＞0.05)。见表2。

表2 三组患者IIEF-EF 评分、IPSS 评分、SEP Q3、BII 评分比较 ()

表2 三组患者IIEF-EF 评分、IPSS 评分、SEP Q3、BII 评分比较 ()

注：与安慰剂组比较,aP＜0.05

2.2 两组安全评估比较 安慰剂组不良反应发生率为19.0%(19/100),他达拉非2.5 mg 组不良反应发生率为25.5%(25/98),他达拉非5.0 mg 组不良反应发生率为26.9%(29/108)。三组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P＞0.05)。他达拉非5.0 mg 组里,最常见的不良反应是头痛和背痛,并且程度显示为轻度到中等。在任何治疗组里,未有任何射精功能障碍或尿潴留的报告。

3 讨论

他达拉非是一种被批准用于治疗ED 的磷酸二酯酶 5 抑制剂,其作用机制是通过抑制PDE5对环磷酸鸟苷(cGMP)的降解,延长阴茎海绵体平滑肌细胞的舒张时间,维持阴茎勃起。随着研究的深入,人们发现ED与LUTS 具有许多共同的通路或机制［3］。Cken 等应用免疫荧光技术首次检测PDE5在前列腺中的表达,结果显示PDE5大量分布于前列腺移行带的腺组织中.在前列腺移行带的间质部分同样观察到PDE5相关的免疫反应,但反应程度较弱,不及腺组织丰富。该作者据此推测PDE5可能与调控人前列腺移行带间质平滑肌的动态活力、腺组织的分泌功能和组织增殖有关［4-6］。下尿路梗阻患者膀胱及前列腺中NOS 神经纤维减少,ED患者勃起组织中NOS 同样降低,自主神经系统的过度活动会加重LUTS。伐地那非能降低膀胱传入神经兴奋,抑制非排尿性膀胱收缩。他达拉非能下调RhoA/Rho,降低胞内Ca2+浓度引起平滑肌舒张,降低平滑肌细胞收缩实现舒张。伐地那非可通过降低自发性高血压膀胱分泌血管内皮生长因子等,改善下尿路缺血状态。前列腺出口梗阻模型所致的膀胱过度活动模型中,PDE抑制剂剂量依赖地抑制膀胱非排尿性膀胱收缩。据此可推断PDEs 抑制剂可能同时作用于储尿期和排尿期,改善下尿路症状［7-9］。

本研究显示,治疗后,5.0 mg 他达拉非组和2.5 mg他达拉非组在IIEF-EF 分、SEP Q3 优于安慰剂组,差异有统计学意义(P＜0.05)。在整个治疗过程中也未发现耐药性的产生。因此,每日低剂量服用他达拉非是一种安全有效的治疗勃起功能障碍的方法。治疗后,2.5 mg 他达拉非组在IIEF-EF 分、SEP Q3 优于安慰剂组,差异有统计学意义(P＜0.05)；2.5 mg 他达拉非组IPSS 评分、BII 评分与安慰剂组比较,差异无统计学意义(P＞0.05)。

IPSS 及BII 评分下降结果显示他达拉非5.0 mg/d服用12 周能改善BPH-LUTS 患者的临床症状,具有临床意义,但他达拉非2.5 mg/d 改善症状效果不明显,考虑可能与剂量依赖有关。勃起功能障碍及良性前列腺增生症均为与年龄密切相关的疾病,二者往往同时存在并且明显影响中老年人群的生活质量。他达拉非是治疗勃起功能障碍的一线用药,长期小剂量服用有利于海绵体内皮功能的改善,可以达到治“本”的效果［10,11］。他达拉非可以通过抑制前列腺组织中高表达的PDE5,调控其血流,增加氧供,改善下尿路症状［12］。

综上所述,对勃起功能障碍合并BPH-LUTS 症状的患者给予他达拉非5.0 mg OAD 治疗后,性功能及BPH-LUTS 症状均得以改善,并且患者无明显不良反应,值得推广。