他克莫司联合糖皮质激素治疗难治性肾病综合征的临床疗效及用药不良反应发生率分析

丁卫

难治性肾病综合征是指激素治疗效果差或产生激素依赖的肾病综合征,一年发生＞3 次且激素治疗后有一定效果,停药后2 周内发病［1］。难治性肾病综合征多是由于激素用药不规范等导致,患者血肌酐＞353.6 μmol/L,出现氮质血症。目前临床治疗多以药物治疗为主,常用药物包括糖皮质激素、细胞毒性药物(环磷酰胺)及提高肾功能等药物治疗。环磷酰胺联合激素治疗是临床常用治疗措施,可提高患者肾功能,改善临床症状；他克莫司是从链霉菌属中分离出来的发酵产物,免疫抑制性强,对治疗难治性肾病综合征效果显著。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取本院肾内科2017 年3 月～2019 年6 月收治的89 例难治性肾病综合征患者,依据用药方式不同分为对照组(42 例)和研究组(47 例)。对照组：男23 例,女19 例；年龄38～62 岁,平均年龄(44.0±9.6)岁；平均病程(14.0±7.3)个月。研究组：男25 例,女22 例；年龄35～65 岁,平均年龄(46.0±8.8)岁；平均病程(16.0±6.8)个月。两组患者的一般资料比较,差异无统计学意义(P＞0.05),具有可比性。纳入标准：①所有难治性肾病综合征患者临床诊断明确且于本院治疗；②患者及家属均签署本研究知情同意。排除标准：①排除对本次研究药物过敏患者；②排除伴有精神异常依从性差患者。

1.2 治疗方法 对照组给予环磷酰胺联合糖皮质激素治疗：环磷酰胺(通化茂祥制药有限公司,国药准字H22026738)静脉注射,0.8 g/d,2 d 给药1 次,连续应用6 个月；糖皮质激素选择临床常用的泼尼松片,泼尼松片(天津药业集团新郑股份有限公司,国药准字H41021039)口服,起始剂量1 mg/(kg·d),根据患者临床症状及实验室检查调节激素剂量,最大可调至6 mg(kg·d),连续应用2 个月后逐渐减量至10 mg/d,连续应用6 个月。研究组患者给予他克莫司联合糖皮质激素治疗：糖皮质激素用法用量同对照组一致；他克莫司胶囊(杭州中美华东制药有限公司,国药准字H20094027)口服,起始量0.1 mg(kg·d),定时监测患者血药浓度,维持在5～10 ng/ml,连续应用6 个月。

1.3 观察指标及判定标准 比较两组患者治疗前后的肾功能指标,包括血肌酐、尿素氮及24 h 尿蛋白定量；比较两组肾功能损伤因子,包括RBP、KIM-1；比较两组治疗后并发症发生情况,主要包括胃肠道反应、感染、高血糖、高血压等,不重复计数。

1.4 统计学方法 采用SPSS20.0 统计学软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差()表示,采用t 检验；计数资料以率(%)表示,采用χ2检验。P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后肾功能指标比较 治疗前,两组患者尿素氮、血肌酐、24 h 尿蛋白定量比较,差异无统计学意义(P＞0.05)；治疗后,两组患者尿素氮、血肌酐、24 h 尿蛋白定量均低于治疗前,且研究组尿素氮(7.67±2.34)mmol/L、血肌酐(175.41±28.54)μmol/L、24 h 尿蛋白定量(0.82±0.21)g 低于对照组的(9.83±2.58)mmol/L、(201.16±42.32)μmol/L、(1.01±0.32)g,差异有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

2.2 两组患者治疗前后肾损伤因子比较 治疗前,两组患者RBP、KIM-1 水平比较,差异无统计学意义(P＞0.05)；治疗后,两组患者RBP、KIM-1 均低于治疗前,且研究组低于对照组,差异有统计学意义(P＜0.05)。见表2。

2.3 两组患者用药不良反应发生情况比较 研究组患者用药不良反应发生率6.4%显著低于对照组的21.4%,差异有统计学意义(P＜0.05)。见表3。

表1 两组患者治疗前后肾功能指标比较()

表1 两组患者治疗前后肾功能指标比较()

注：与本组治疗前比较,aP＜0.05；与对照组治疗后比较,bP＜0.05

表2 两组患者治疗前后肾损伤因子比较()

表2 两组患者治疗前后肾损伤因子比较()

注：与本组治疗前比较,aP＜0.05；与对照组治疗后比较,bP＜0.05

表3 两组患者用药不良反应发生情况比较(n,%)

3 讨论

难治性肾病综合征与遗传、肾脏病理改变等密切相关,肾脏功能损害是该病的主要表现,肾脏滤过功能及分泌功能降低,患者表现为尿肌酐、尿素氮等增加,肾小球、肾小管等滤过功能改变导致水钠潴留,导致患者出现水肿及蛋白尿,患者血浆蛋白含量降低,进一步加重患者水肿及肾损伤程度［2］。目前临床药物等治疗主要是通过改善患者肾脏功能,减轻患者临床症状为主,临床常用药物包含糖皮质激素类与细胞毒性类药物,但由于肾病综合征病情进展缓慢,病史长,长期药物治疗会增加患者药物不良反应,且难治性肾病综合征多与临床激素应用不当导致。

难治性肾病综合征病理表现为肾小球硬化、肾小管及肾间质病变［3］。患者尿蛋白增加是本病的核心病变,减少尿蛋白含量,提高患者血浆蛋白可显著改善患者临床症状。糖皮质激素是临床常用的抗炎及抑制免疫药物,主要是通过降低患者对炎症反应的敏感性,减轻炎症反应,避免肾脏等进一步损伤,临床可用于糖尿病肾病、肾病综合征等多种疾病治疗［4,5］。泼尼松是一种高效糖皮质糖皮质激素,具有渗透性强、作用效果持久等效果,血药浓度高调节患者免疫功能强。研究表明泼尼松等糖皮质激素可调节患者免疫功能,抑制醛固酮等分泌,调节患者水钠代谢,改善肾脏损伤因子,可显著降低患者24 h 尿蛋白定量。环磷酰胺作为一种细胞毒性免疫抑制剂,特异性作用于细胞周期S 期,干扰细胞周期,抑制细胞增殖,可抑制T 细胞介导的非特异性炎症反应,显著降低患者肾脏损伤因子水平。糖皮质激素类药物及环磷酰胺作用范围广,患者会出现肌体细胞免疫抑制等不良反应,特别是对于老年患者及长期用药患者,患者免疫力低,自身调节能力弱,患者对环磷酰胺等耐受能力弱,患者治疗后胃肠道反应及骨髓移植明显,多伴随较为明显的副作用,部分患者临床难以承受,延长了患者住院时间,增加了患者治疗负担。他克莫司利用与细胞性蛋白质FKBP12,可抑制T 细胞产生的钙离子依赖性炎症反应通路传导,阻断不连续性淋巴因子转录过程。研究表明T 细胞活化因子(NFAT)在细胞活化中扮演重要作用,钙调磷酸酶是NFAT 合成过程中转录因子,因此他克莫司可抑制T 细胞活化减轻炎症反应。其作用类似于环孢素,抗炎效果约为环孢素的50 倍,并且通过检测患者血药浓度可减少药物不良反应发生。本研究结果表明,治疗后,两组患者尿素氮、血肌酐、24 h 尿蛋白定量均低于治疗前,且研究组低于对照组,差异有统计学意义(P＜0.05)。治疗后,两组患者RBP、KIM-1 均低于治疗前,且研究组低于对照组,差异有统计学意义(P＜0.05)。研究组患者用药不良反应发生率低于对照组,差异有统计学意义(P＜0.05)。

综上所述,他克莫司联合糖皮质激素治疗难治性肾病综合征治疗后患者肾功能指标改善显著,肾损伤因子显著下降,治疗后并发症发生率对比环磷酰胺显著下降,临床效果显著。