药代动力学-药效学模型在制定及优化抗菌药物给药方案中的应用

王 芳，刘亚娜，吴香云，潘源虎，黄玲利，郝海红，谢书宇，王玉莲*

(1.华中农业大学动物医学院，湖北武汉 430070；2.国家兽药残留基准实验室(华中农业大学)/农业农村部兽药残留检测重点实验室，湖北武汉 430070)

抗菌药物的出现，为人类解决了许多的医学性难题，拯救了许多人的生命，且提高了畜禽养殖业产出率，降低了成本。在世界范围内，越来越多的新的抗菌药物被研究并应用于临床[1]。可以肯定的是它们在畜牧业生产方面具有积极作用，常被用于治疗和预防动物的疾病。但是，由于兽用抗生素的错误使用、过度使用和谨慎使用，造成细菌感染性疾病治疗失败率增高，细菌耐药率逐年升高，最终导致家畜免疫力的降低，体内有益菌群被破坏和严重的药物残留。目前所知的动物源性食品中的药物残留影响了人类的很多方面，它可能会导致儿童早熟、肥胖、抵抗力降低和其他健康问题，更甚者，粪便和动物尸体中的残留物可能会导致土壤和水对环境的污染，威胁着全球生态环境的稳定。在中国，因为细菌耐药导致的死亡人数高达500万之多，已经超过了癌症引起的死亡。欧洲和中东非洲地区采取了一些措施，通过限制食品动物产品中的抗菌剂的添加，禁止抗生素用于动物的促生长，以去除和减少动物食品中的抗菌药物[2-3]。丹麦也于1999年禁止使用抗生素作为生长促进剂，以减少细菌的耐药率。但这都无法全面的从根本上来解决抗菌药物带来的所有问题。

就抗生素耐药的问题，世界卫生组织呼吁严格控制抗菌药物的使用，并寻求新的抗菌药物的研究来解决目前全世界所面临的问题。但是新的抗生素的研发和应用需要较长时间的验证，新类抗菌药物的使用本身存在着一定的风险，同时也面临着同样的耐药性问题的产生。因此，兽用抗菌药物需要一致且适当的剂量方案，从药物对应的适应症、使用剂量、作用疗程等方面着手来降低或者避免抗菌药使用过程中出现耐药。药代动力学-药效学(pharmacokinetics-pharmacodynamics，PK-PD)模型已被广泛用于制定药物合理剂量方案，它能从使用方法、使用剂量、使用对象、应用范围上严格把控，制定合理、合规、长期适用的给药方案和保护措施。

本文对不同的PK-PD的模型类别和相关参数的应用范围进行概括比较，并详细阐述了以往PK-PD模型在抗菌药物给药剂量方案的应用，讨论目前PK-PD模型在兽用抗菌药物给药方案的优劣，并对未来PK-PD模型的应用前景进行了展望。

1 PK-PD模型

与传统的将药动学和药效学作为两个独立的分支学科进行分析的药理学研究相比，PK-PD模型是药效学和药动学的综合分析模型，它能够更好地反映出药物、机体和致病菌三者之间的相互作用关系，并直接准确地反映药效随时间变化的规律，在新药的研发和药物作用机制的研究方面发挥重大作用，同时也在药物给药方案的设计和减少细菌耐药性的产生等方面具有指导性作用，该模型的提出丰富和完善了PK-PD模型在抗菌药物研究中的理论基础。

1.1 PK-PD模型的类型

经典的PK-PD模型主要包括体外、半体内和体内3种，选择合适的PK-PD模型是正确地建立剂量方案的基础，以下对3种模型的原理和优缺点进行了总结：①体外PK-PD模型是利用体外装置来模拟抗菌药物在体内的动态变化规律，再与体外药效学相结合，进行模拟分析[4]。这种模型不仅可以节约大量的实验动物，还能避免动物种属差异的干扰，可控性好，比较适合人类医学研究，但该模型由于结构简单，不能综合体现动物机体免疫系统对药效的研究而存在一定的缺陷。②半体内PK-PD模型研究是指在动物给药后于不同的时间点采集动物的血液或组织，然后进行药动学分析和体外的药效学试验，不同的动物需要配合使用不同的样品采集方法，对于鸡、鸭等小动物而言，可以采用定点宰杀的方式来获取组织样品[5-6]，对于猪、牛等大动物而言通常会借助埋置组织笼、超滤管，安装瘘管等方式来进行组织样品的采集[7-8]，而对于呼吸道疾病常用药物的研究多结合肺泡灌洗技术来开展[9]。这种半体内模型的优点在于能够真实地反映药物在动物机体内的分布代谢，缺点是无法全面分析宿主防御机制的影响，且也无法避免动物之间个体差异带来的干扰。③体内PK-PD模型是建立动物感染模型，在给药后测定动物体内特定部位抗菌药物药动学变化和细菌数量及耐药性的变化来反映药物对细菌的作用。最经典的体内感染模型当属小鼠大腿感染模型，此外还包括肺炎感染模型、骨髓感染模型和肾脏感染模型等[10-13]。体内模型的优点在于能够更好地将动物机体的免疫机制考虑到试验中，而且药动学和药效学参数都是来自体内的，所以能更好地描述药物在机体内作用和变化情况，但应用于大动物身上也存在耗资较大的问题。

在经典PK-PD模型的基础上，基于机制的PK-PD模型研究受到越来越多的重视。其一是基于细菌生长动力学机制的PK-PD模型，该模型从监控细菌的生长动态方面入手，模拟不同剂量和不同给药间隔下细菌的生长状态，能够预测出起到预防、治疗、根除疗效作用时的给药方案，为设计治疗效果好、耐药风险低的给药方案奠定基础[14-15]。其二是基于药物动力学机制的PK-PD模型，它不仅能详细地展现出药物在动物机体内的吸收、转运、分布、消除过程以及消除特征，而且能应用吸收常数和消除速率常数来分析药物浓度的复杂变化，使药在机体内动态变化特征更加清晰明了[16]。目前基于细菌生长动力学机制、药物动力学机制和PK-PD模型三者的结合，越来越普遍地应用于抗菌药物的研究之中，如Yuan Y等[17]在研究地塞米松和吉西他滨联合用药治疗乳腺癌时就采用了基于机制的PK-PD模型。

1.2 PK-PD模型相关参数

一般情况下，不同类型的抗菌药物在应用PK-PD模型进行拟合时所选择的参数是不一样的，抗菌药物的暴露-反应关系通常分为时间依赖性或浓度依赖性，有关研究表明，所有药物均同时具有这两个变量[18]。常见的PK-PD参数主要是以最低抑菌浓度(minimal inhibitory concentration，MIC)为中心，结合药代动力学数据药物峰浓度(peak concentration，Cmax)、药时曲线下面积(area under the concentration-time curve，AUC)和药物浓度在体内变化的时间(T)等共同组合出的，如Cmax/MIC、AUC/MIC、T>MIC。不同类型的抗菌药物所选择的PK-PD拟合参数不同，如浓度依赖性抗菌药选择Cmax/MIC和AUC/MIC作为PK-PD参数。抗菌后效应长的时间依赖性药物，AUC/MIC是其主要的PK-PD参数，而抗菌后效应短的时间依赖性药物，PK-PD参数选择T>MIC[19-20]。

但也有一些抗菌药物不能简单地用浓度依赖性或时间依赖性来划分，比如糖肽类药物治疗链球菌和金黄色葡萄球菌感染时揭示AUC/MIC、Cmax/MIC和T>MIC都与其抗菌作用密切相关[21]，酮内脂类药物属于时间依赖性且PAE较长的药物，但是T>MIC是其主要的PK-PD参数[22]。大多数新型大环内酯类药物的临床结局相关的PK-PD参数由于其延长的抗生素后作用，也属于AUC/MIC，通常会根据AUC面积除以病原体的MIC(AUC/MIC)来评估产生延长PAE的时间依赖性药物[23]。

随着研究的深入，PK-PD模型与耐药选择突变窗理论相结合，以MIC和最小防突变浓度(mutant prevention concentration，MPC)为中心的拟合参数开始被广泛应用。崔俊昌等[24]发现AUC/MPC、Cmax/MPC、T>MPC与细菌耐药性有关，它们可能是预防耐药性发生的独立PK-PD参数。此外，有研究发现药物浓度在MIC～MPC之间时，出现耐药选择窗，此时耐药率明显增高，当药物浓度低于MIC不产生耐药，高于MPC时病原菌包括耐药菌全部死亡。这些参数逐渐被采纳并应用于PK-PD模型研究之中，为抗菌药物耐药性研究提供了新的方向。

2 PK-PD模型在抗菌药物研究中的应用

PK-PD模型是兽用抗菌药物发展过程中的一个重要工具，在新药的研发、合理用药和减少副作用(细菌耐药)方面发挥巨大的作用。

新药在研发的初期能够获得的临床试验数据十分有限，所以通过既定的PK-PD模型对这些有限的数据加以分析，对药物的治疗效果进行早期的预测显得十分必要。Bulitta J B等[25]应用PK-PD模型对药物的活性成分进行了开发和鉴定，为头孢他啶防治铜绿假单胞菌感染研究提供理论基础。Lyons M A[26]应用PK-PD模型描述了利福平在血浆和肝脏中的浓度，具体分析了肝脏CYP酶的诱导作用和杀菌动力学，整合并确立了利福平的有效剂量方案。Zhou Y F等[13]采用中性粒细胞小鼠肺部感染模型，研究了新型喹诺酮类药物安托沙星对7株肺炎克雷伯菌分离株药效学特性，对安托沙星的药效和药动进行了综合考量和评估，综合分析确立了系统化的给药方案。Zhao M等[27]采用小鼠大腿感染模型，按照2.5 mg/kg～80 mg/kg剂量的哌拉西林给药后，拟合并记录了哌拉西林的PK-PD参数，为临床给药方案的设计提供了完善的科学数据。

PK-PD模型是一种针对性较强的工具，它可以基于病原体、机体靶部位综合分析药物的疗效，确保提高治疗效果的同时减少给药剂量，在最大化的发挥药物作用的基础上，实现合理规划兽用抗菌药物的理想目标。Foster D M等[28]结合肺泡灌洗技术研究了恩诺沙星等4种药物在肺上皮细胞内液和间质液中的活性药物浓度，优选出了治疗细菌性肺炎的药物，Sader H S等[29]应用PK-PD模型重新评估了头孢吡肟、头孢曲松、头孢他啶3种药物在治疗金黄色葡萄球菌感染方面的价值。恩诺沙星经过PK-PD模型研究优化了用于治疗鸡和猪大肠杆菌病的推荐给药方案[30-31]。Fernandez-Varon E等[32]利用PK-PD模型拟合分析，得到以5 mg/kg剂量的二氟沙星可以安全有效地治疗金黄色葡萄球菌感染的家兔。Kato H等[33]对阿米卡星的临床推荐给药剂量进行优化，将给药剂量从25 mg/kg减量到15 mg/kg，该研究有效地避免了因药物过量使用导致的兽药残留加大的现象。PK-PD模型在确立和优化给药方案的同时，与耐药突变窗理论(mutant selection window，MSW)和最小防突变浓度(MPC)相结合可以有效地避免细菌耐药性的产生，并且已经提出AUC/MPC比率可以用作药物暴露的指标，从而阻止了对耐药突变体的选择，在药物的研究过程中，PK-PD模型研究已经成为降低细菌耐药风险的重要手段。Balaje R M等[34]证实了采用MPC进行PK-PD建模可以在达到最佳治疗效果的同时降低耐药风险。Kesteman A S等[35]发现当血药浓度达到MPC时，T(>MPC)/T(MSW)能够反映选择时间内不太易感的细菌亚群被杀死的时间的比例，可以作为预防细菌耐药性富集的一个指标。Olofsson S K等应用体外模型的研究方法来研究药物暴露与最小防突变浓度(MPC)之间的关系，AUC/MPC≥22可以作为预防耐药性产生的药效学指标。Ungphakorn W等[36]将3株不同的大肠埃希氏菌暴露于不同浓度的厄他培南之下24 h，结果显示用常规剂量的厄他培南治疗产超广谱内酰胺酶大肠埃希氏菌感染性疾病时，可能会导致耐药亚群的产生，该研究为制定合理的给药方案，减少该类耐药菌的产生提供了理论依据。

3 展望

随着PK-PD模型的广泛应用，模型拟合参数得到了改进和完善，经典的PK-PD模型更加趋向于基于机制的PK-PD模型研究，对于药物、机体和病原菌三者之间的作用关系的表述也更加客观和真实，在药物的研发和合理使用方面起到了重要的作用。对于兽用抗菌药物而言，PK-PD模型对新药的开发、联合用药方面的研究、降低耐药风险、延长抗菌药的使用寿命等方面，依然发挥了无可替代的作用。但PK-PD模型研究中受到诸多因素的影响，包括试验动物个体差异、多成分给药拟合及设计耐药防突变剂量的同时可能引起的兽药残留问题。相信随着PK-PD模型的不断发展，它将会更广泛地被应用于兽药研究领域。