18F-FDG PET/CT联合血清神经元特异性烯醇化酶及胃泌素释放肽前体诊断小细胞肺癌

吴 骥，范 敏，江国豪，欧 蕾，龚维冬，吴俊豪，张春银

(西南医科大学附属医院核医学科 核医学与分子影像四川省重点实验室，四川 泸州 646000)

肺癌是目前全世界发病率及死亡率最高的癌症[1]，小细胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)占肺癌的15%～20%[2]，可分为局限期(limited stage disease, LD)和广泛期(extensive stage disease, ED)[3]。早期SCLC对放射及化学治疗相对敏感[4]，术后生存期与早期非小细胞肺癌(no-small cell lung cancer, NSCLC)接近[5]。各种筛查肺癌方式中，脱落细胞学和CT诊断敏感性均不高[6]；神经元特异性烯醇化酶(neuron-specific enolase, NSE)为首选肿瘤标志物，胃泌素释放肽前体(pro-gastrin-releasing peptide， Pro-GRP)是近年用于临床诊断的新型肿瘤标志物。沈迪等[7]认为NES+Pro-GRP对SCLC具有辅助诊断及鉴别诊断价值。18F-FDG是目前应用最广泛的PET/CT成像示踪剂[8]，可用于鉴别良恶性病变、肿瘤分期及评估疗效[9]。本研究探讨18F-FDG PET/CT显像联合血清NSE及Pro-GRP诊断SCLC的价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年1月—2019年1月1 079例于西南医科大学附属医院因胸部CT或X线检查发现肺部阴影、占位而接受18F-FDG PET/CT检查患者。纳入标准：>18岁初诊患者，未接受相关治疗，并于1周内完成NSE和Pro-GRP检查。排除标准：①肾功能不全；②经后期病理或随访仍未能确诊。最终纳入80例，男64例，女16例，年龄29～90岁，平均(58.6±11.3)岁。其中SCLC 40例(SCLC组)，男36例，女4例，年龄43～81岁，平均(59.0±8.9)岁；38例出现转移，32例存在肺门和/或纵隔淋巴结转移，14例骨转移，9例肺转移，8例肾上腺转移，脑转移6例，肝脏转移5例，胸膜、胰腺转移各2例，腹膜后淋巴结、臀部转移各1例；包括12例LD[LD亚组，男11例，女1例，年龄43～69岁，平均(56.1±9.0)岁)]及28例ED[ED亚组,男25例，女3例，年龄29～81岁，平均(59.9±10.8)岁]。良性病变40例(良性病变组)，男28例，女12例，年龄29～90岁，平均(57.7±13.2)岁；包括肺部感染18例，肺结核8例，炎性结节、肺脓肿各4例，机化性肺炎2例，肺孤立纤维瘤、尘肺合并感染、肺错构瘤、肺泡上皮非典型增生各1例。

1.2 仪器与方法 采用Philips GeminiTF/16 PET/CT扫描仪显像，以深圳MAGLUMI 4000电化学发光免疫分析仪及其配套试剂检测Pro-GRP和NSE。检查前患者空腹≥6 h，控制血糖≤10 mmol/L；经静脉注射18F-FDG 5.5 MBq/kg体质量，嘱患者安静休息1 h，之后仰卧位接受PET/CT显像。先行CT扫描(扫描范围从颅顶至股骨中下1/3部位)，管电压120 kV，管电流100 mA，层厚5.0 mm；再采集同机PET图像，70 s/床位，以OSEM迭代法重建图像；最后生成融合图像。

1.3 图像分析 由1名核医学副主任医师及1名主任医师独立阅片，意见不一时经协商达成共识。诊断标准：①PET与CT结果一致时诊断为良性或恶性病变；②PET未见异常摄取、但CT可见形态或密度改变时，以CT诊断结果为准；③若病灶代谢较高，则以PET诊断结果为准；④PET和CT征象均不典型时，结合疾病形态及代谢特征进行综合判断，选择代谢最高横断面，避免坏死和囊性区域勾画病灶ROI，记录其最大标准摄取值(maximal standardized uptake value, SUVmax)，以SUVmax≥2.5为阳性[10]。见图1、2。

1.4 统计学分析 采用SPSS 23.0统计分析软件。符合正态分布的计量资料以±s表示。以独立样本t检验比较组间Pro-GRP、NSE及SUVmax；采用受试者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲线比较不同检测方法对SCLC的诊断效能。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 诊断效能比较18F-FDG PET/CT漏诊2例SCLC(2例原发灶较小且无明显摄取)，误诊7例，分别为肺结核瘤3例，机化性肺炎2例及肺脓肿、肺孤立性纤维瘤各1例。以NSE≥6.13 ng/ml、Pro-GRP≥95.44 pg/ml作为阳性诊断标准，NSE与Pro-GRP联合诊断准确率高于单一方法，肿瘤标志物(NSE+Pro-GRP)联合PET/CT的曲线下面积(area under the curve, AUC)为0.98，高于单独诊断，见表1。

2.2 组间NSE、Pro-GRP和SUVmax比较 SCLC组NSE、Pro-GRP和SUVmax均高于良性病变组(t=4.50，P<0.05；t=5.05，P<0.05；t=5.70，P<0.05)。SCLC组中，ED亚组NSE、Pro-GRP均高于LD亚组(t=2.82，P<0.05；t=5.09，P<0.05)，而ED亚组与LD亚组SUVmax差异无统计学意义(t=0.678，P>0.05)。见表2。

图1 患者女，49岁，左肺上叶SCLC A.全身PET图未见异常放射性浓聚； B.轴位PET、CT、PET/CT融合图示左肺上叶类圆形磨玻璃结节(箭)，但未见18 F-FDG异常摄取； C.病理图(HE，×20)

图2 患者女，55岁，右肺下叶SCLC A.PET图示右肺下叶异常放射性浓聚影(箭)； B.轴位PET、CT、PET/CT融合图示右肺下叶类圆形软组织结节18F-FDG摄取增高(箭)，SUVmax=5.50； C.病理图(HE,×20)

3 讨论

SCLC为进展迅速的侵袭性肿瘤，转移快、预后差，复发率高。对不同分期SCLC治疗方式有所不同，早期SCLC预后较好，早发现、早诊断及尽早分期对提高生存率至关重要[4-5]。

众所周知，肿瘤FDG摄取取决于其侵袭性和增殖程度，侵袭性越高，FDG摄取越高。本研究中SCLC组SUVmax高于良性病变组，以SUVmax>6.45为临界值，PET/CT诊断SCLC的效能为0.94，提示其对鉴别肺良恶性病变具有重要价值；而SCLC组内E D亚组与LD亚组之间SUVmax差异无统计学意义，可能与其高侵袭性、生长迅速等特性有关。文献[11]报道，18F-PET/CT诊断SCLC的敏感性可达100%。TANG等[12]以18F-PET/CT诊断肺结节，发现恶性肿瘤病灶直径<1 cm时可能产生假阴性结果。本组PET/CT诊断SCLC的敏感性为95.00%，低于文献报道，考虑与本组病灶较小病例数相对较多有关。本研究中33.33%(4/12)LD病灶仅在18F-PET/CT呈阳性，均为位于肺门处的较小病灶，CT平扫难以区分病灶与肺门区软组织结构，提示PET/CT对早期检出SCLC具有一定优势。同时本组95.00%(38/40)SCLC患者获诊时已出现转移(多见于纵隔淋巴结及骨骼)，PET/CT检出SCLC转移灶的敏感性较高，其中5例(5/14，35.71%)PET/CT显示骨转移灶早于骨扫描，4例(4/9，44.44%)PET/CT显示肺转移、3例(3/5，60.00%)显示肝转移早于CT，提示对疑诊或确诊SCLC患者可首选PET/CT进行一站式诊断，准确、及时分期，为选择治疗方案提供依据。此外，文献[13]报道PET/CT误诊率0～39%，原因在于FDG属非肿瘤特异性示踪剂，炎性病变也可摄取而导致产生假阳性结果；本研究中PET/CT误诊率17.50%(7/40)，与之相符。本研究2例原发PET/CT病灶体积小、实性成分较少，FDG摄取轻微而致漏诊，PET/CT漏诊率为5.00%(2/40)；另有2例SCLC脑转移灶PET/CT未见明显FDG异常摄取，分析原因，可能在于正常脑组织FDG显著摄取，与转移瘤的对比度较差，导致诊断不全，应结合头颅MRI进行诊断。PET/CT诊断SCLC需结合SUVmax、其他影像学检查及临床表现等综合考虑。

表1 各种方法诊断SCLC的效能

表2 SCLC及肺部良性病变患者NSE、Pro-GRP和SUVmax(±s)

表2 SCLC及肺部良性病变患者NSE、Pro-GRP和SUVmax(±s)

组别NSE(ng/ml)Pro-GRP(pg/ml)SUVmaxSCLC组(n=40)20.44±3.60*1 207.30±245.11*9.20±0.64 * LD亚组(n=12)9.74±5.60*518.23±949.98*9.16±3.38* ED亚组(n=28)25.74±4.86*#2 179.89±1 937.05*#9.21±4.38*良性病变组(n=40)3.85±2.6549.87±26.424.77±2.77

注：*：与良性病变组比较，P<0.05，#：与LD亚组比较，P<0.05

本研究中SCLC组NSE较良性病变组升高3～10倍，Pro-GRP升高10～1 000倍。以NSE≥6.13 ng/ml、Pro-GRP≥95.44 pg/ml作为阳性诊断标准，其AUC分别为0.86及0.87，此时血清Pro-GRP诊断SCLC的特异度高(95.00%)，而敏感度不及文献[14]报道，原因在于部分患者血清Pro-GRP标本超过检测上线，导致结果偏倚。NSE、Pro-GRP诊断SCLC敏感度虽均不高，但在SCLC组与良性疾病组间差异有统计学意义，提示其具有一定鉴别价值，患者NSE<6.13 ng/ml、Pro-GRP<95.44 pg/ml时，肺占位为SCLC的可能性较小。SCLC组中，ED亚组NSE、Pro-GRP均高于LD亚组，可能与肿瘤转移灶越多、可分泌肿瘤标志物的肿瘤细胞越多有关，发现上述2种肿瘤标志物显著升高时，需警惕远处转移，对筛查SCLC及判断分期有一定指导意义。

本研究以NSE≥6.13 ng/ml、Pro-GRP≥95.44 pg/ml、SUVmax>6.45作为阳性标准联合诊断SCLC的诊断效能最高(AUC为0.98)，敏感度94.44%，特异度100%。三项联合诊断检出2例，PET/CT未见异常浓聚灶(图1)而Pro-GRP明显升高，4例胸部CT发现肺结节灶、NSE+Pro-GRP轻度升高、PET/CT见局灶性代谢增高灶(图2)；上述6例均经病理证实为SCLC，其中4例为LD，表明三项联合检查对于早期诊断SCLC具有较高临床价值。另一方面，本研究采用三项联合检查仍漏诊2例早期隐匿SCLC，对此类病变目前尚难以完全避免漏诊。

本研究不足之处：①为单中心回顾性研究，纳入样本量相对较少；②SCLC发病率低于其他类型肺癌，符合纳入标准者较少，使数据存在一定偏倚；③观察期短，未对患者预后进行随访。

综上所述，18F-FDG PET/CT显像联合血清NSE+Pro-GRP检测有助于早期诊断SCLC并准确分期，为合理选择治疗方案提供更多依据，值得推广。