构建中国成人多模态脑结构图谱

李坤成，梁佩鹏

(1.首都医科大学宣武医院放射与核医学科，北京 100053；2.磁共振成像脑信息学北京市重点实验室，北京 100053；3.首都师范大学心理学院，北京 100048；4.学习与认知北京市重点实验室，北京 100048)

脑图谱是脑与认知科学研究的基础构架[1]，研究人员可基于此比较或综合不同成像方式、不同大脑状态(健康或患病)及不同实验室的脑成像结果。欧美人群的脑结构图谱目前已有报道[2-3]，而针对中国人群的脑结构图谱研究仍然较少。既往本课题组基于多中心1.5T MRI数据构建了我国汉族成人三维脑结构图谱，并验证其在大脑图像配准和分割中的有效性[4]，基于这一脑图谱分割海马精准度高于广泛应用的西方人脑图谱(MNI 152)，配准形变更小[1，3-8]，但其空间分辨能力仍需进一步提高。本项目纳入全国多中心健康志愿者的3.0T MRI数据，构建新的我国成人多模态脑结构图谱，旨在奠定针对我国成人的脑与认知科学研究基础。

1 构建中国成人多模态脑图谱方案

1.1 研究对象 本项目于2016年6月26日正式启动，采用多中心研究方式，由10家医院、3所大学、1所临床研究所及3家公司共同完成；影像学数据采集自其中11个中心，拟纳入男、女健康志愿者各500名，根据年龄分为18～30岁、31～40岁、41～50岁、51～60岁及61～80岁5组，每组200名，男、女各100名。纳入标准：①基本认知功能测评结果正常；②汉族，右利手，年龄≥18岁；③无神经系统疾病或神经系统症状；④无精神疾病史、心脑血管疾病史，无家族遗传病史；⑤无吸毒、酗酒史；⑥无长期服用影响神经系统药物史。排除标准：①罹患全身感染性、代谢性及免疫性疾病或某系统其他严重疾病；②颅内肿瘤或正常颅压性脑积水；③严重脑外伤伴意识丧失持续>5 min；④恶性肿瘤病史；⑤MR扫描失败、发现脑内异常改变或图像质量不合格；⑥存在MRI扫描禁忌证，如幽闭恐惧和体内金属植入物等。本项目获中国注册临床试验伦理审查委员会批准(伦理号：ChiECRCT20190197)，检查前志愿者及家属均签署知情同意书。研究流程见图1。

图1 构建中国成人多模态脑结构图谱研究流程图

1.2 认知测评 记录人口学信息如性别、年龄及受教育程度等。基于多维心理网络平台(http://www.dweipsy.com/lattice/)进行认知功能测评，每项测试均先提示指导语，练习后进行正式测试，包括①选择反应时测验(有视觉线索)，考查反应速度；②三维心理旋转测验，考查空间想象能力；③物体数量认知，考查快速呈现下的数量加工能力；④词语辨析测验，考查语义理解能力；⑤瑞文推理测验(10分钟版)，考查观察力及清晰思维能力；⑥数字序列推理(简化版)，考查归纳推理能力；⑦简单数字计算(20以内减法)，考查算术计算流畅性；⑧言语工作记忆(呈现音频)，考查声音呈现下的工作记忆能力或记忆广度；⑨视觉搜索(注意)任务，考查选择和集中注意能力。如任一项认知测评值在正常参考范围之外，则判定为认知功能测评异常。

1.3 采集MR数据 采用Siemens Magnetom Prisma 3.0T MR扫描仪，64通道高分辨头线圈。扫描前对设备系统状态和主要参数指标进行检测，包括主磁场均匀性、梯度场线性(图像畸变)、图像信噪比(signal noise ration， SNR)、图像对比度、层厚及扫描室温和湿度等，并将设备调整至符合欧洲共同体质量标准水平，以保证所获图像质量规范和统一。

嘱受试者仰卧，闭眼，保持头部不动，双耳戴耳塞。采用西门子Dot引擎进行自动定位扫描，期间如果发现头动则重新进行扫描。采用Siemens公司正在研发(working in progress， WIP)的脉冲序列：磁化准备双快速梯度回波(magnetization-prepared 2 rapid gradient echo， MP2RAGE)，首先连续采集192层矢状位图像，TR 5 000 ms，TE 2.88 ms，双反转时间700 ms/2 500 ms，FOV 256 mm，体素1.0 mm×1.0 mm×1.0 mm，iPAT(GRAPPA)加速因子为3，采集时间8 min 22 s；之后采集T2标记图(T2 mapping)，轴位48层，FOV 230 mm，矩阵320，层厚3 mm，TR 4 000 ms，iPAT加速因子为2，采集时间3 min 22 s。采用T2加权可变反转角快速自旋回波黑水成像(T2 weighted sampling perfection with application optimized contrasts dark fluid， T2 SPACE Dark Fluid)序列连续采集192层矢状位图像，TR 3 200 ms，TE 408 ms，FOV 256 mm，体素1 mm×1 mm×1 mm，iPAT加速因子为3，采集时间3 min 46 s。以MP2RAGE序列行弥散光谱成像(diffusion spectrum imaging， DSI)，轴位采集92层，96个方向(b=0 6个方向，b=1 000 s/mm230个方向，b=2 000 s/mm230个方向，b=3 000 s/mm230个方向)，TR 3 600 ms，TE 90 ms，FOV 210 mm，体素1.5 mm×1.5 mm×1.5 mm，层加速因子为3，iPAT加速因子为2，相位编码沿AP、PA方向各采集一次，每次采集时间6 min 44 s，共13 min 28 s。以MP2RAGE序列行弥散谱成像(diffusion spectrum imaging， DSI)，轴位采集27层，4 Scan-Trace模式(b=0 6个方向，b=1 000 s/mm230个方向，b=2 000 s/mm230个方向，b=3 000 s/mm230个方向)，TR 2 500 ms，TE 74 ms，FOV 210 ms，体素2 mm×2 mm×5 mm，层加速因子为3，iPAT加速因子为2，采集时间4 min 50 s。采用MP2RAGE 序列行磁敏感加权成像(susceptibility weighted imaging， SWI)，TR 27 ms，TE 20 ms，FOV 220 mm，轴位采集80层，体素0.86 mm×0.86 mm×1.5 mm，FA 15°，iPAT加速因子为2，采集时间4 min 54 s。

1.4 数据传输及管理 本项目开发了专用数据传输系统，以提高数据传输效率、减少错误概率，各中心采集数据后均线上传输数据；同时开发了中国人多模态脑结构图谱大数据云平台，为集多模态影像学数据存储、管理和分析(高性能计算和深度学习)于一体的服务平台，可有效存储、管理及分析数据。该平台集成多个软件工具，支持自主定制分析流程，操作可视化、便捷化，可大幅提升数据分析效率。数据传输系统直接与云平台连接，传输到云平台后，启动数据完整性检查及质量评估，发现问题及时反馈，要求相应研究中心重新上传数据。

1.5 数据质量控制 全过程执行MR数据质量控制，包括正式扫描前的飞行测试、每次扫描前的水模扫描、数据上传后的质量评估及正式数据分析前的数据质控。

1.5.1 飞行测试 正式试验前，选择3名健康年轻志愿者(女2名、男1名)，采用正式试验拟用序列，在所有中心至少完成1次扫描，基于相同受试者、相同设备及参数评估不同中心间数据的可靠性和可重复性[9-10]，并将其用于校准不同中心间的数据漂移。

1.5.2 水模扫描 于每个扫描日采用Siemens标配长圆柱形水模进行1次水模扫描，检测场不均匀性、伪影(ghost)、读出梯度引起的失真(distortion)、SNR、弥散梯度涡流(eddy current)及稳定性，以评估当日机器状态。

1.5.3 数据传输质量控制 云平台对各中心上传数据进行快速数据质量控制，检查数据是否完整(各序列文件数)以及是否存在文件无法读取。

1.5.4 正式数据分析前的数据量质控制 构建图谱前进行严格筛选，仅纳入质量较高的数据，以保证脑图谱的质量。

2 进展

共采集1 013名受试者影像学数据，男545名、女468名，年龄18～72岁，见表1。目前已在数据质控的基础上完成新的3D结构脑图谱(图2、3)，构建并验证了T1/T2定量脑图谱；中国人脑白质纤维脑图谱尚在构建中。

表1 构建中国成人多模态脑结构图谱研究纳入受试者(名)

3 后续工作

3.1 脑图谱示范应用及推广 在我国脑计划即将推出之际，针对中国人群的脑与认知科学研究迫切需要我国人脑图谱的支撑，本项目构建的多模态脑结构图谱将有望满足这一需求。在基于中国人群的脑重大疾病研究中，该脑图谱对于施行精准医学影像、影像组学、“医学影像+人工智能”等交叉学科研究尤为关键，有望进一步提高诊断准确率及可靠性。

图2 中国人三维结构脑图谱 A～E.分别为18～30岁、31～40岁、41～50岁、51～60岁及61～80岁受试者脑图谱

图3 全脑灰质(A)、白质(B)及脑脊液(C)体积值随年龄变化趋势

3.2 亚区划分 本项目将在已构建的中国人三维结构脑图谱空间基础上结合其他多模态数据(如DSI数据)进行亚区分割，进而在初始自动解剖图谱划分基础上实施更为精细的大脑划分，有助于在亚区层次支撑针对我国人群的脑临床和科学研究。

3.3 脑结构正常参考值 针对大脑不同分区和一些重要结构如海马、内嗅皮层、杏仁核、丘脑及纹状体等，提取体积、定量T1/T2值及弥散特征值如部分各向异性等，进而建立相应正常参考值，以支持临床诊断及医学影像学人工智能应用。本专题将报道基于中国成人多模态脑图谱的部分正常参考值，并比较手动与自动测量结果的差异，相比之前的正常参考值研究[11-15]具有以下优势：①3.0T MR较1.5T数据质量更好，图像分辨率更高，显示脑结构更加清晰；②优化了部分重要脑结构的勾画方案，使其更为精细化，如将海马分为头、体及尾三部分，以显示其细微差异；③既往颅腔体积以头颅高径、前后径及左右径相乘得出，此次将枕骨大孔作为颅腔体积的下界，其他界限以硬脑膜为界，矢状位每10层图像为1组计算体积，更为准确、更接近实际情况。

(致谢：感谢17家参加本多中心研究单位：首都医科大学宣武医院、北京市神经外科研究所、首都医科大学附属北京朝阳医院、首都医科大学附属北京友谊医院、首都师范大学、北京师范大学、天津市第一中心医院、浙江大学、河南省人民医院、郑州大学第一附属医院、武汉大学中南医院、中南大学湘雅医院、广东省梅州市人民医院、深圳市龙岗中心医院、上海谦狐科技有限公司、上海承蓝科技股份有限公司及Siemens医疗系统有限公司。感谢Siemens医疗系统有限公司授权使用WIP脉冲序列，并支持召开启动和中期总结会议。)