PCSK9抑制剂-依洛尤单抗对急性冠状动脉综合征患者血脂谱及血管内皮功能的影响

林智海，王正东，李 平，吴梓嘉，高露兰

(广西壮族自治区玉林市第一人民医院，广西 玉林 537000)

急性冠状动脉综合征(Acute coronary syndrome,ACS)可分为不稳定型心绞痛、急性非ST段抬高型心肌梗死与急性ST段抬高型心肌梗死[1]。临床上ACS急救主要采用经皮冠状动脉介入治疗(Percutaneous coronary intervention,PCI)，来增加机体心肌供血，促进血液循环，进而改善心肌功能，降低心血管事件风险[2]。然而国内外大量研究显示[3]，PCI治疗ACS疗效显著，不过患者恢复过程中，仍有较高死亡风险，这一因素可能与动脉斑块机制和病情进展等因素持续性影响有关。为预防心血管不良事件的发生，为患者提供抗炎与降脂治疗十分重要。前蛋白转化酶枯草溶菌素9(Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9,PCSK9)属于前蛋白转化酶家族成员，可靶向与低密度脂蛋白受体结合，参与血脂代谢，已成为近年来研发调脂药物，进行动脉粥样硬化干预热门靶点[4]。PCSK9抑制剂依洛尤单抗在2015年被美国食品药品监督管理局以及欧洲药物管理局批准用于成人家族性高胆固醇血症与动脉粥样硬化性心脑血管疾病治疗，并于2018年在中国批准上市[5]。PCSK9抑制剂通过直接拮抗PCSK9的作用，减轻炎症反应、促进易损斑块稳定、预防血栓形成。本研究通过与常规单纯阿托伐他汀治疗对比，阐述依洛尤单抗对ACS患者血脂谱及血管内皮功能的影响，旨在为临床ACS的治疗提供参考，报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料：选取2019年6月至2020年6月本院160例ACS患者，通过随机数字表法简单随机分为观察组与对照组，每组各80例。两组患者一般资料比较(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者一般资料比较

1.2纳入标准：①符合欧洲心脏病学协会制定的《急性冠状动脉综合征治疗指南》中ACS诊断标准[6]；②入院后通过抗血小板聚集、抗凝处理，并实施PCI手术治疗；③年龄45～80岁；④经医院伦理委员会通过，患者及家属了解并知情。

1.3排除标准：①对本研究使用药物过敏；②合并严重出血、血小板减少、凝血功能障碍等；③合并严重肝肾功能障碍；④合并支气管哮喘、慢性阻塞性肺气肿等；⑤合并心脏瓣膜病、肥厚性心肌病等；⑥合并有恶性肿瘤患者。

1.4方法：患者入院PCI治疗后均给予阿司匹林、替格瑞洛常规药物，对照组在此基础上给予阿托伐他汀(厂家：辉瑞制药有限公司，批准文号：国药准字H20051407)，每天晚饭后服用，20mg/次，1次/d。观察组在对照组的基础上给予依洛尤单抗注射液(厂家：美国Amgeng公司，注册证号S20180021)，给药剂量：420mg/次，1次/月。两组均持续治疗3个月。

1.5观察指标：两组患者均于治疗前与治疗后3个月，采集空腹肘静脉血5mL，真空采血管抗凝，常温下10min离心处理，转速3000r/min，分离血清。①通过氧化酶法检测血清胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)含量，终点法检测低密度与高密度脂蛋白胆固醇(LDL-C、HDL-C)含量。②采用放射免疫法检测血清内皮素1(ET-1)含量，硝酸还原酶法检测一氧化氮(NO)含量。③通过放射免疫法检测肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素6(IL-6)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)含量。④不良反应：比较两组治疗期间不良反应发生情况。

1.6统计学方法：采用统计学软件SPSS21.0，组间不良反应发生率比较采用卡方检验，血脂水平、血管内皮功能、炎症因子组间比较采用独立样本t检验，组内治疗前后比较采用配对样本t检验，P<0.05代表差异有统计学意义。

2 结 果

2.1两组治疗前后血脂谱变化比较：两组治疗前血脂水平比较(P>0.05)；两组治疗后血清TC、TG、LDL-C水平较治疗前降低，HDL-C水平较治疗前升高(P<0.05)；观察组治疗后TC、TG、LDL-C较治疗前降低值大于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后血脂水平比较

2.2两组治疗前后血管内皮功能比较：两组治疗前血管内皮功能比较(P>0.05)；两组治疗后血清ET-1水平较治疗前降低，血清NO水平较治疗前升高，观察组治疗后ET-1、NO水平较治疗前降低值和升高值分别大于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组治疗前后血管内皮功能比较

2.3两组治疗前后炎症因子水平比较：两组治疗前炎症因子水平比较(P>0.05)；两组治疗后炎症因子hs-CRP、TNF-α、IL-6水平较治疗前降低，且观察组hs-CRP、TNF-α、IL-6水平较治疗前降低值大于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 两组治疗前后炎症因子水平比较

2.4两组不良反应发生情况比较：两组治疗期间不良反应发生率比较(P>0.05)。见表5。

表5 两组患者不良反应发生情况比较

3 讨 论

现阶段心血管疾病已成为世界主要疾病负担之一，在各类非传染性慢性疾病占比超过50%。冠状动脉粥样硬化斑块不稳定是ACS主要病理基础，临床发病急，是导致冠心病残疾及死亡最主要原因之一。

脂代谢紊乱是造成动脉粥样硬化的重要因素之一。既往研究表明[7]，PCSK9可与细胞膜表面低密度脂蛋白受体结合，形成复合物，进入溶酶体，降解低密度脂蛋白受体，使得受体密度下调，LDL-C含量升高，PCSK9可间接调节血脂代谢过程。PCSK9功能缺失型基因突变可降低LDL-C水平，减少心血管疾病发生率。依洛尤单抗属于单克隆抗体类PCSK9抑制剂，通过杂交瘤技术得到，可有效中和血清PCSK9，使得低密度脂蛋白受体密度上调，从而达到降低LDL-C水平的目的[8]。Su Z L等[9]研究对接受PCSK9抑制剂治疗的患者进行了多中心、大样本、前瞻性、随机对照研究发现，与单纯标准降脂治疗方式相比，采用PCSK9抑制剂联合标准降脂治疗，可有效降低LDL-C水平，长期使用可有效降低心血管事件发生率。本实验对比两组治疗前后血脂水平，观察组治疗后LDL-C水平较对照组低，表明依洛尤单抗联合阿托伐他汀可有效改善ACS患者血脂水平，与上述研究结果一致。

血管内皮功能损伤和动脉粥样硬化机制相关。相关动物实验研究表明[10]，PCSK9可促进ox-LDL诱导的内皮细胞凋亡过程，从而引起机体内皮功能障碍。崔丽等[11]研究显示依洛尤单抗短期治疗可有效改善心血管疾病患者血管内皮功能，且内皮功能改善程度与LDL-C降低程度呈现正相关。本研究对比两组患者治疗前后ET-1、NO水平，二者含量直接影响血管内皮功能。ET-1为血管收缩因子，含量正常下维持血管收缩作用；NO为血管舒张因子，正常含量下可发挥血管舒张作用。因此，保持两因子的平衡是维持血管内皮功能正常的重要保证。本研究中观察组治疗后ET-1水平低于对照组，NO水平高于对照组，依洛尤单抗联合阿托伐他汀对ACS患者血管内皮功能损伤的改善效果优于单纯阿托伐他汀治疗。

脂质代谢失调可引起炎症及免疫反应，造成动脉粥样硬化。PCSK9基因受干扰后可通过降低炎症反应、阻断TLR4/NF-κB信号通路，来抑制动脉粥样硬化，并认为PCSK9可能是动脉粥样硬化过程中重要的炎性介质。王梅等[12]研究显示，ASC患者血浆PCSK9水平与其中性粒细胞及淋巴细胞相关，并提出ASC患者中PCSK9和慢性炎症存在交互作用。本研究比较两组炎症因子水平差异，其中hs-CRP为非特异性炎症细胞因子，和脂蛋白相互结合，可使补体系统激活，生成大量炎性物质，产生氧自由基，造成血管痉挛和斑块脱落，导致血管内膜损伤，加重ACS病变程度。TNF-α为心血管事件预测因子，可直接对细胞产生毒副作用，造成血管内皮损伤，参与ACS发病过程。IL-6可促进T、B淋巴细胞的增殖分化过程，增加细胞因子以及抗体生成及释放，通过刺激肝脏生成hs-CRP，参与炎性过程。本研究中观察组治疗后血清hs-CRP、TNF-α、IL-6水平低于对照组，依洛尤单抗在调节血脂水平的同时，可有效减轻炎性反应。陈文文等[13]研究认为PCSK9通过与TLR4结合，通过对MAPK与TLR4下游靶基因NF-kB活性的影响，发挥炎症调节作用。PCSK9抑制剂通过调节免疫抑制炎症效果，有效阻止动脉硬化，有利于改善患者预后。

综上所述，PCSK9抑制剂-依洛尤单抗可有效调节ACS患者血脂水平，改善血管内皮功能，抑制炎症反应，依洛尤单抗强化治疗患者获益良多，不良反应轻微，耐受性好，用药安全性较高。