中药启膈散的临床应用及实验研究进展

许亚培 杨倩

(河北省中医院消化内科，河北 石家庄 050011)

启膈散出自清代医家程国彭《医学心悟·卷三·噎膈》，为治疗“噎膈”的开关之剂。噎，指噎塞、梗噎，食物下咽困难；膈是格拒，指饮食不下，或下咽后又吐出。方中沙参味甘、微苦，性微寒，入肺、胃经，滋阴生津、清热凉血；郁金辛苦，性寒，入心、肺、肝经，行气化瘀、清心解郁，为血中之气药，两药合用能养胃阴而复津液，调理气机通畅，为君药。茯苓甘淡，性平，入心、肺、脾、肾经，渗湿化痰、宁心安神；丹参味苦微寒，入心、肝经，活血祛瘀、清心除烦；川贝母味苦、甘，性微寒，入肺、心经，润肺化痰、泄热散结。三药合为臣药，可达益脾和胃、活血化痰之效。砂仁辛温，入脾、胃、肾经，化湿行气、醒脾消食，使气血行而不滞，为佐药。荷叶蒂苦平，入脾、肝、大肠经，清暑去湿、醒脾和胃；杵头糠甘辛，性平，入胃、大肠经，通肠、开胃下气、消磨积块，共为佐使。全方配伍巧妙，共奏行气解郁、理气化痰、和胃降逆之效。现代药理研究证实，沙参对消化性溃疡有保护作用，具有调节免疫、抗肿瘤、抗突变的作用〔1〕；郁金能增加胃肠道生长抑素合成，促进胃酸、胆汁分泌，具有一定的抗炎、抗氧化、抗肿瘤作用〔2〕；茯苓抑制胃液分泌、缓解胃溃疡、抗炎增免〔3〕；丹参能修复损伤黏膜，促进食管溃疡的愈合，同时具有抑制细胞增殖和抑制血管生成、调控细胞周期和诱导细胞凋亡等作用；川贝母可使消化道平滑肌舒张，缓解痉挛疼痛〔4〕；砂仁可促进胃蛋白酶分泌，促进胃排空和胃蠕动，有效防止溃疡的产生和复发〔5〕；荷叶蒂中含有的碱类物质，可缓解肠道平滑肌痉挛；杵头糠内含有抗癌物质，可达到抗肿瘤效果。启膈散治疗噎膈的范围较广，临床当中常用于治疗食管癌、反流性食管炎、贲门失弛缓症、Barrett食管等疾病。现将近5年中药启膈散在临床应用及实验研究进展进行综述。

1 食管癌

《内经》中记载“三阳结谓之膈”、“膈塞闭绝，上下不通，则暴忧之病也”“饮食不下膈噎不通，食则吐”“膈中，食饮入而还出，后沃沫”。陈高阳等〔6〕认为本病多与情志不畅、嗜酒辛辣、年老久病等因素有关，进而导致脾胃虚弱无以运化水湿，聚湿生痰，痰湿内阻，气血不畅，瘀血内停于食道所致。运用启膈散加减联合同步放化疗治疗30例中晚期食管癌患者，提高了患者生存质量，减少不良反应。启膈散基本方：丹参、郁金、川贝各12 g，茯苓、北沙参各15 g，荷叶蒂、砂仁各6 g。若胸闷痰多，加陈皮、半夏、全瓜蒌；若口燥咽干，加玄参、芦根、天花粉；若郁久心烦，加黄连、栀子。杨国武〔7〕认为病位在食道，与肝、脾、肾有关，三脏功能失调，痰、气、瘀阻塞食道，胃气不能通降，津液干涸失于润养，应用启膈散加减(沙参、丹参各9 g，蒲黄、黄连各6 g，茯苓3 g，川贝母4.5 g，郁金15 g，砂仁壳12 g，荷叶蒂2个，杵头糠1.5 g)联合化疗治疗中晚期食管癌，并同时以单纯应用化疗的20例中晚期食管癌患者作对照组，研究显示，启膈散联合化疗治疗中晚期食管癌疗效确切，可提高患者生存率，减少化疗引起的不良反应。《医学心悟》指出：“凡噎膈症，不出胃脘干槁四字”，李晶等〔8〕认为本病的病理机制是血液衰耗，胃脘干槁，以甘润濡养为治疗大法，症状表现为痰浊内停者，常养阴与化痰并用，在化痰基础上重用川贝、茯苓等甘淡之品，稍佐砂仁芳香化湿，以达“养阴不滋腻，化痰不燥湿”。张玉双等〔9〕研究加味启膈散对128例Ⅰ期食管癌根治术后和Ⅱ～Ⅲ期辅助化疗完成后复发转移及生存质量的影响，术后3 w开始服用加味启膈散(丹参、沙参、砂仁、贝母、玄参、麦冬、荷叶各10 g，茯苓、浮小麦各30 g，郁金15 g，生地20 g)。治疗组无病生存时间明显长于对照组，治疗组与对照组1年复发转移率分别为9.4%、19.6%，差异有统计学意义(P<0.05)。

史会娟等〔10〕研究启膈方能够增强食管癌细胞中Cx26蛋白及mRNA水平的表达，减缓食管癌细胞Eca109、TE13的增殖与迁移能力。尹素改等〔11〕研究启膈散乙酸乙酯提取物可有效抑制Eca109细胞中信号传导及转录激活蛋白(STAT)3信号通道，加速细胞凋亡。周凌等〔12〕、崔姗姗等〔13〕研究启膈散有效成分可抑制食管癌细胞增殖、小管形成、迁移，促进细胞凋亡，抑制Eca-9706细胞分泌血管内皮生长因子(VEGF)和白细胞介素(IL)-6，增加内皮细胞迁移。吴耀松等〔14〕提出启膈散可通过STAT3信号通路降低食管癌细胞上清对树突细胞成熟的直接影响。史会娟等〔15,16〕发现启膈散提取物能够增加Cx32蛋白表达水平，增强食管癌细胞间同质黏附力，抑制食管癌细胞发生微丝骨架重排，进而抑制食管癌细胞的迁移。吕翠田等〔17〕指出启膈散在诱导细胞凋亡的途径中，可激活执行凋亡的关键蛋白酶Caspase-3，抑制食管癌细胞株EC9706细胞增殖。杨联河等〔18〕分析研究启膈散含药血清和顺铂在抑制食管癌细胞EC9706增殖方面具有较强的协同作用，抑制miR-21表达水平，升高程序死之蛋白(PDCD)4和磷酸酶和张力蛋白类似物(PTEN)基因表达。吕翠田等〔19〕证实启膈散可提高IL-10细胞因子水平，提高CD3+、CD19+、CD8+淋巴细胞，降低CD4+/CD8+比例，改善免疫功能失衡，提高生存质量。

2 反流性食管炎

反流性食管炎归属于中医学“吐酸”“嘈杂”“反胃”“噎膈”等范畴，《素问·至真要大论》记载“诸呕吐酸，暴注下迫，皆属于热”〔20〕。有研究〔21，22〕认为本病属本虚标实，阴虚为主，气滞为标，当以养阴和胃、行气降逆为治疗大法，《金匮翼》曰：“虚者润养，实者疏瀹”，凡阴液不足，食管失于濡润者，当用滋阴生津之品”，故以启膈散合沙参麦冬汤加减治疗。若抑郁急躁、睡眠欠佳，加合欢皮、煅龙齿、首乌藤；若吞咽苦难，加石见穿、威灵仙；若瘀血内停，加炙刺猬皮；若胃脘疼痛，加陈皮、木香、枳实、九香虫；若胀满嗳气、恶心呕吐，加炒苍术、厚朴、陈皮、姜半夏；若阴虚便干，加石斛、莱菔子、决明子；若反酸明显造成食管黏膜损害，加乌贼骨、瓦楞子、木蝴蝶、白及等抑酸护膜。李萍〔23〕认为本病病机为虚实夹杂、胃失和降，“虚者补之、实者泻之”，将92例患者随机分为两组，治疗组采用启膈散联合奥美拉唑治疗，对照组给予奥美拉唑，启膈散(沙参、丹参、茯苓、荷叶蒂各15 g，川贝母、甘草各6 g，三七粉、砂仁各3 g，郁金10 g)，全方理气化痰、和胃降逆、健脾活血，若属胃寒，去沙参，加法半夏10 g，木香10 g，吴茱萸2 g；若属胃热，加竹茹20 g，黄连3 g，白花蛇舌草30 g；若属脾胃虚弱，加白术20 g，党参15 g，山药20 g，当归10 g。治疗8 w后，治疗组总有效率(91.3%)明显高于对照组(80.4%)(P<0.05)，治疗组半年复发率(23.9%)明显低于对照组(82.6%)(P<0.05)。同时能够降低P16及NO蛋白水平，提高胃泌素(GAS)、胃动素(MTL)胃肠激素水平。赖林俊〔24〕提出本病病机为情志不畅、饮食伤胃，导致肝气犯胃，胃失和降，胃气上逆，胃内容物逆行于食管，治以理气化痰解郁，和胃降逆。将72例反流性食管炎患者随机分为两组，治疗组给予加减启膈散(茯苓、丹参、沙参、荷叶蒂15 g，砂仁、川贝母、甘草各6 g，郁金20 g，三七3 g)。若胃热者加用黄连8 g，竹茹20 g，白花蛇舌草30 g；若胃寒者去沙参，重用砂仁12 g，加吴茱萸6 g，木香10 g，法半夏10 g；若胃气虚者加用红参5 g，白术20 g，山药20 g；若胃阴虚者加用玉竹15 g，麦冬15 g，佛手10 g；若血虚者加用黄芪25 g，当归10 g，白芍15 g。对照组给予雷贝拉唑片，连续治疗8 w。治疗组总有效率88.9%，对照组总有效率91.7%，两组比较无统计学意义(P>0.05)。加减启膈散使中焦之气升降顺畅而病邪无以滋生，故疗效好且复发率低。陈思宇等〔25〕认为本病多由肺胃津液枯竭、气结痰凝所致，治疗组40例给予启膈散加减(沙参15 g，丹参、茯苓各12 g，川贝母、砂仁各5 g，荷叶10 g，郁金、甘草各3 g)，共奏气血同调、润燥相宜、润燥解郁、化痰降逆之功，辨证加减：胃脘灼痛加黄连、蒲公英、连翘、川楝子；腹胀加陈皮、枳实、厚朴；大便干结加玄参、天冬、火麻仁；反酸嗳气加乌贼骨、煅瓦楞子、旋覆花、代赭石；胸胁疼痛加郁金、佛手；形寒肢冷、食少便溏加附子、肉桂、苍术、党参、山药；口黏纳呆加藿香、焦山楂。对照组给予雷贝拉唑钠肠溶片。治疗后治疗组总有效率(85%)显著高于对照组(65%)(P<0.05)。启膈散加减可明显改善反流症状，胃食管反流病健康相关生存质量(GERD-HRQL)症状评分降低明显。黄方正〔26〕观察启膈散联合半夏泻心汤治疗反流性食管炎的临床疗效，将患者128例分为两组，治疗组给予姜半夏、沙参、丹参、郁金各10 g，党参15 g，黄芩、砂仁、黄连、干姜各9 g，甘草3 g，大枣5枚，荷叶蒂2个，杵头糠2 g，川贝母5 g。肝郁化热加柴胡、白芍、牡丹皮、栀子；脾虚气滞加丁香、柿蒂、元胡、川楝子，全方辛开苦降、补虚解郁、润燥化痰。对照组口服西沙必利，疗程均为30 d。治疗组总有效率(93.75%)明显高于对照组(68.75%)(P<0.05)。姚桂芳〔27〕将120例胃食管反流病患者分为治疗组与对照组，前者应用启膈散辩证加减(沙参、丹参30 g，郁金、麦冬各10 g，旋复花、代赭石各15 g，砂仁6 g，荷叶蒂3个，川贝15 g，茯苓20 g)。夜寐欠安加百合20 g，首乌腾30 g，浮小麦15 g；反酸胃灼热加白芨30 g，煅瓦楞20 g，海螵蛸15 g；胃脘胀满加佛手、建曲各10 g，鸡内金15 g，治疗后痊愈38例，有效18例，无效4例，总有效率93.33%，后者给予兰索拉唑、多潘立酮片和小苏打，痊愈26例，有效18例，无效16例，总有效率73.33%，两组疗效之间的差异有统计学意义(P<0.05)。

3 贲门失弛缓症

《素问·至真要大论》曰:“厥阴之复……甚则入脾，食痹而吐”，这是最早提出“食痹”之名，《证治汇补》云：“食痹者，食已则心下痛，吐出乃止，此因胃脘痰饮恶血留滞于中所致，薤白半夏汤治之”。周强等〔28〕认为本病以胃失和降、痰瘀阻膈为主要病机，以行气降逆和胃、化痰活血通膈为基本治法。李晟玮等〔29〕提出本病中医诊断为噎膈，治以健脾益气，理气开郁，降逆和胃，化痰消瘀。予启膈通降汤加减(法半夏、郁金、丹参、枳实、茯苓、旋覆花、苏梗、贝母、赤芍、地龙、地鳖虫、大枣各10 g，代赭石15 g，党参30 g，干姜5 g)，若胸骨后疼痛加檀香、桃仁、延胡索、九香虫、赤芍、丹皮、三七粉；若烦躁抑郁加柴胡、香附；若恶心呕吐加竹茹、沉香；大便干结重用焦白术；阳虚加黄芪、白术、山萸肉、肉桂；阴虚加生地、麦冬、天花粉；血虚加当归、阿胶。柳治等〔30〕将40例早期贲门失弛缓患者随机分为治疗组与对照组各20例，应用定时吞钡试验(TBE)观察启膈散对早期贲门失弛缓症的临床疗效，治疗组给予启膈散加减(沙参15 g，丹参9 g，茯苓6 g，川贝母10 g，郁金10 g，砂仁壳6 g，荷叶蒂2个，杵头糠5 g)，对照组给予硝苯地平片。治疗组治疗1月后总有效率为95%，治疗3月后总有效率为100%，对照组治疗1月总有效率为90%，治疗3月总有效率为80%，证实启膈散加减治疗早期贲门失弛缓症安全、有效、预后良好。

4 Barrett食管

Barrett食管是食管腺癌唯一被公认的癌前病变〔31〕，故本病的诊断及治疗很重要。中医学认为其可归属于“噎膈”范畴。其病机可归纳为饮食所伤、情志不畅及脏腑失调，气滞、痰阻、血瘀、热毒互结，久之津伤血燥，使食道阻滞狭窄，病理性质属本虚标实，治宜开郁化痰，润燥降气。祁友松等〔32〕认为本病总属胃失和降，腑气不通，《医学真传·心腹痛》提出:“夫通者不痛，理也。但通之之法，各有不同。调气以和血，调血以和气，通也：下逆者使之上行，中结者使之旁达，亦通也；虚者助之使通，寒者湿之使通，无非通之之法也。”提出运用“通”法治疗Barrett食管，情志不畅宜疏肝理气、和胃降逆，痰瘀互结宜清热化痰、化瘀导滞，火热津伤宜清热养阴和胃。路伟伟〔33〕认为痰气瘀阻为本病病机关键，应以开郁化痰、祛瘀散结、润燥降逆为治疗大法，以虎七散合启膈散加减为基本方，其中以启膈散加减开郁化痰，润燥降逆，配服虎七散理气化痰，破瘀软坚、解毒抗癌，临床疗效甚佳。具体方药如下：壁虎30 g，三七40 g，沙参15 g，川贝母10 g，郁金10 g，桃仁10 g，丹参15 g，茯苓10 g，甘草片6 g，石见穿30 g，荷梗9 g，乌贼骨15 g。加减:瘀血重者，加三棱、莪术；胃灼热反酸重者，加左金丸、煅瓦楞；疾病后期阴虚血燥明显者，加玉竹、麦冬、枇杷叶、竹茹清胃热、降胃气，以达润燥降逆之效。陈小弟〔34〕运用自拟四逆启膈散加减治疗Barrett食管，治疗组31例给予自拟四逆启膈散(柴胡、白芍、郁金各10 g，北沙参、威灵仙各20 g，丹参、茯苓、急性子、石见穿、浙贝母各15 g，砂仁、枳壳、甘草各6 g，荷叶蒂5 g，麦芽30 g)。胃灼热加黄连，胸痛加瓜蒌仁，泛酸加瓦楞子。对照组29例采用奥美拉唑加多潘立酮口服。1个月为1个疗程，均连续服用3个疗程。治疗组总有效率为93.5%，对照组总有效率为68.75%，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗组复发2例，复发率为9%，对照组复发11例，复发率为79%。两组复发率比较有显著性差异(P<0.01)。

综上，启膈散主治噎膈、咽下梗塞、食入即吐或朝食暮吐、胃脘胀痛、舌绛少津、大便干结者。过去多用于治疗食管癌等引起的恶性狭窄，通过多年临床研究发现还可用于反流性食管炎及贲门失弛缓等引起的胃、咽喉等疾病，同时从实验方面拓展思路，研究其发病机制及规律，辅助食管癌放化疗疗效确切，古方新用,发挥了中医药多途径、多靶点的治病特点。