脑胶质瘤的临床治疗进展

吴帅帅 乔小放 赵红梅 王晓科 王海亮 刘军

(1吉林大学第二医院，吉林 长春 130041；2 长春市第二医院)

脑胶质瘤(Glioma)是最常见的颅内肿瘤〔1〕，约占颅内原发肿瘤的一半，其恶性率是全身肿瘤的2%～3%〔2〕。Glioma可分为低级别胶质瘤和高级别胶质瘤。高级别胶质瘤具有迅速性侵袭生长、血管不正常增生、容易破坏脑组织等生物学特性，这使得恶性胶质瘤治疗难度大，且预后较差。胶质母细胞瘤(GBM)是常见的脑恶性肿瘤，经过系统治疗后其中位生存时间仍少于15个月〔3，4〕。目前，GBM经过手术、放化疗等治疗后效果仍达不到患者及家属的心理预期。本文对Glioma治疗现状及临床进展进行综述。

1 手术治疗

1.1显微外科手术 随着显微镜、超声吸引及内窥镜的广泛使用，使得脑外科显微手术方法和适应证进一步发展。以往普遍以为手术无法治疗的肿瘤目前可以通过显微技术得到相对解决。目前，在显微技术下定位切除颅内肿瘤组织逐步成为神经外科手术中的基本操作。

1.2神经导航手术 神经导航系统脑外科领域的应用，使得医生在手术过程中随时能对肿瘤病灶进行高精确定位，有效增强了定位的精准度。此项技术分为：常规神经导航手术、功能神经导航手术、术间实时影像神经导航手术〔5，6〕等。此种治疗方式能在保证正常脑组织的情况下尽可能地切除病理组织。显著改善Glioma患者预后，降低再复发率。

1.3显示技术肿瘤切除术 显示技术肿瘤切除术是目前兴起的研究方向。两种主要显色技术为荧光素钠法和5-氨基酮戊酸(ALA)法。这两种技术的相同点是应用荧光素或生物酶来标记肿瘤组织，在荧光显微镜下分辨出特异性被标记的胶质瘤细胞，进而判断出肿瘤的边界。实验证明〔7〕，在显色技术下对脑胶质切除，其特异度及敏感性明显高于普通手术方式，同时降低术后并发症等。

2 放射治疗

2.1常规放疗治疗(CRT) CRT是不依赖影像学技术对全脑进行放射治疗。临床治疗中提示对手术术后行常规全脑CRT可延长恶性Glioma患者的生存时间〔8〕。但由于全身毒副作用、肿瘤敏感性低和患者自身状态差等特点，患者往往不能完成放疗剂量而终止放疗治疗。

2.2立体定向放疗 立体定向放射手术(SRT)是一种针对体积小于4 cm肿瘤的放疗方式，采用立体照射高能放射线将三维光速聚焦在定向肿瘤组织，使被照射肿瘤组织永久性死亡。SRT的优点是定位精准，对正常脑组织放射线剂量小，针对肿瘤特异性高。目前，针对手术切除难度大且肿瘤范围较小(病灶直径<3 cm)，采用SRT治疗是较好的选择。研究证明〔9〕，用SRT治疗复发性GBM，患者的中位生存期可达10个月，生存期较CRT有所延长。

2.3间质内照射 间质内照射治疗是将125I和103Pd等核素粒子植入瘤体内部来诊治Glioma的疗法，其特点是可使靶区受到高剂量照射，正常组织受射线影响较小。根据患者具体情况，一般将放射源粒子放入一定时间达到治疗效果后取出或将粒子长时间植入术腔壁上，对残留肿瘤进行持续性杀伤两种方法。目前，硼中子俘获疗法(BNCT) 是一种新发展的放射治疗，通过热中子束与肿瘤内的硼发生裂变反应产生的放射效果，其优点是能够识别肿瘤细胞并将其消灭，对无肿瘤侵犯的脑组织和神经血管损伤较小〔10〕。国际上的医疗机构目前对该疗法有了广泛的认可〔11，12〕。目前，BNCT还在进一步研究中，但它高选择性的放疗优点，将成为日后放射治疗的发展方向。

3 化学治疗

Glioma术后化疗也已成为其综合治疗的重要辅助治疗方法，对防止肿瘤再复发具有重要意义。70年代以前，手术加放疗是处理Ⅲ级和Ⅳ级Glioma的首要方案。随着新型化疗药物的不断发明、化疗机制研究的进展，治疗方案不断由原来的传统、全身向局部、个体化发展。

3.1全身化疗 近年来，对Glioma治疗中最为代表性的药物为替莫唑胺(TMZ)〔13〕。TMZ联合疗法成为了GBM首选临床化疗方法，资料也显示出TMZ 联合疗法明显延长GBM患者的生存与预后〔3，14〕。其缺点是由于血脑屏障的存在，为了使脑组织内化疗药物达到有效的浓度而加大用药剂量，使全身副作用更为明显。

3.2局部化疗 为提高治疗效果，减少毒副作用，超选介入疗法和瘤腔内化疗技术逐渐备受关注。超选介入疗法是应用导管技术从临近肿瘤的血管内连续泵入相应的化疗药物。虽然此疗法与传统疗法相比效果有显著差异〔15〕，但是靶血管的选择不可能将药物只输送肿瘤灌注区，这使得相应的正常脑组织受到损伤。瘤腔内化疗技术是将治疗肿瘤的药物经过某种手段送达肿瘤组织内部。其优点为瘤腔内药物浓度较高，药物与肿瘤组织作用时间长，血脑屏障影响小等。

3.3个体化化疗 个体化化疗是一种新型化疗方式，是根据每个患者遗传因素和对药物疗效基因组学的不同，采用对其有特定疗效和最优的化疗药物方案进行化疗的方法。优点是个体化化疗可以筛选不同的化疗药物和方案，在最短时间内帮助患者选择最具针对性的化疗方案。有研究证明，少突Glioma化疗的敏感性与染色体1p及19q等位基因相关〔16，17〕，监测患者肿瘤化疗相关分子来指导化疗方案可能成为化疗的新方向。

4 免疫治疗

与传统方法相比，免疫治疗可以通过激发自身免疫系统来自动诊断、抑制和消灭肿瘤细胞，这使得其治疗范围更广及对正常神经系统的损伤更小，免疫疗法记忆棒发展后或许能成为一种比较理想的治疗方法。

4.1主动免疫 目前，主动免疫主要有抗原负载的树突细胞(DC)疫苗、抗原相关的合成肽与细胞疫苗，相对其他两种DC疫苗使用较多〔18〕。DCs疫苗包括〔19〕：①Glioma抗原肽致敏的DCs疫苗；②Glioma提取物致敏的DCs疫苗；③Glioma细胞DCs融合疫苗；④Glioma核酸分子致敏的DCs疫苗；⑤Glioma凋亡小体致敏的DCs疫苗。Vandenberk等〔20〕研究显示，将肿瘤致敏的DC疫苗接种于GBM患者身上，临床观察显示取得良好效果。也有学者发现复发脑Glioma患者经过肿瘤RNA转染制成的DC疫苗治疗后也获得了较好治疗效果〔21〕。

4.2被动免疫 被动免疫治疗是指用人工方法给机体直接输入免疫物质(如抗毒素、丙种球蛋白、淋巴细胞等)而获得某种生物产物来抑制或杀伤肿瘤组织。近来，一种新的淋巴细胞过继免疫方法正在研究中〔22〕，研究包括：白细胞介素(IL)-2、IL-12及干扰素(IFN)等，还包括IL-13受体、黏蛋白(tenascin)单克隆抗体〔24〕、抗CD24单克隆抗体〔25〕、可溶性CD70分子〔25〕、一些免疫调节剂等。被动免疫的优点在于使机体短时间获得特异性免疫能力，但目前临床研究较少。

5 基因治疗

随着Glioma的生物学机制越来越清晰，使用基因疗法来诊治Glioma的研究也越来越成熟。基因治疗是指将外源性治疗疾病的遗传物质以载体的方式转植到肿瘤细胞里，从而增加机体表达一种新型生物产物，这种新的生物物质可以用来治疗Glioma疾病〔26，27〕。

5.1自杀基因治疗 自杀基因治疗是指将某些病毒的致病遗传物质经载体移植到靶细胞，经转录合成某些毒性物质自我杀伤。单纯疱疹病毒胸苷激酶(HSV-TK)是最早被研究指出的自杀基因，这种基因不仅可杀死肿瘤细胞，还能对未侵袭的细胞发挥旁观者效应〔28〕。有研究证实〔28〕，HSV-TK对Glioma细胞具有明显的促进自身凋亡作用。Määttä等〔29〕通过对恶性Glioma患者进行HSV-TK/丙氧鸟苷(GCV)系统治疗，结果显示可显著延长患者生存期。

5.2抑癌基因治疗 抑癌基因是指控制细胞分裂、复制过程起负调节作用的基因。p53抑癌基因与胃肠道肿瘤的发生具有相关性。目前尚无确切报道指出某种特定抑癌基因对治疗Glioma具有临床价值。

5.3抗血管生成基因疗法 抗血管生成基因疗法即从基因水平上来抑制供应肿瘤血管的生成，进而阻断肿瘤的血运支持，导致肿瘤细胞自我凋亡。但目前研究主要集中在动物实验中，临床研究较少。Harding等〔30〕通过颅内GBM动物模型进行抗肿瘤实验，结果显示出了预期抑制肿瘤的效果；Zhen等〔31〕证明了RNA干扰技术可以降低Glioma的生长和血管的生成，为以后的临床探究奠定基础。

6 个体与综合治疗

因为患者的自身状态不同、肿瘤生长部位不一、肿瘤与脑组织的关系不一样、瘤体大小和性质各异等特点，这使得每一位患者手术方式及放疗和化疗方案都必须是个性化的。手术、放疗、化疗等联合治疗方案，能有效提高患者生活质量、延长生命周期。临床医生应利用好现有的治疗手段，对患者进行个体化及综合性分析，根据个体情况差异寻找最合适、最有效的综合治疗方案。个体与综合治疗方案已成为现在治疗Glioma的主流治疗方式。

7 展 望

Glioma的诊疗方式一直是研究的热点，手术、放疗和化疗等综合疗法，都取得了相对发展，但临床治疗效果还是无法满足患者及家属的预期。虽然一些新型生物治疗(免疫疗法)、基因治疗也取得相应进展，但大都局限于动物实验或前期临床实验中。但是，我们深信，随着高端辅助设备的出现和新型治疗方法(免疫或基因疗法)的进一步研究，能让患者及家属满意的诊疗技术将会出现。