健脾利湿法治疗非酒精性脂肪肝的研究进展

刘莉丹， 刘 晏

(上海中医药大学附属市中医医院，上海 200041)

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一种病变主体在肝小叶以肝细胞脂肪变性为病理特征，但无过量饮酒史的临床综合征，包括非酒精性脂肪肝，也称为单纯性脂肪肝以及由其演变的脂肪性肝炎、脂肪性肝纤维化、肝硬化、甚至肝癌[1]。据统计，近10年间非酒精性脂肪肝的患病率逐年升高且低龄化，迄今为止已经取代病毒性肝炎成为全球最常见的慢性肝病，在我国的发病率已高达25% 以上[2-3]，严重威胁人民健康。当前研究统计，西医对非酒精性脂肪肝的治疗在改善生活方式的基础上，以保肝抗炎药物和胰岛素抵抗药物进行辅助治疗，近年来常用药物多烯磷脂酰胆碱(易善复)已被多项临床试验证实具有明确的保肝、抗炎、抗纤维化作用，但依然存在副作用明显、治疗效果不理想等问题。邬志坚等[4]研究发现长期服用易善复可发生恶心、胃肠道等不适症状且不排除耐药性，可能会出现与其他药物合用后的不良反应等，胡国平等[5]研究表明易善复并不能改善患者病理组织学，去除病因仍是首要。然而中医药在治疗非酒精性脂肪肝各个方面均有着突出的优势，在中医学中无明确记载此病名，追溯古代文献中对非酒精性脂肪肝的临床特点、病因病机等描述，将其归纳为肥气、痰浊、胁痛、积聚、肝癖等范畴[6]，临床上主要表现为腹部胀满、乏力、肝区隐痛、食欲不振、恶心呕吐等，健脾利湿法是用于治疗非酒精性脂肪肝的重要方法之一，在临床应用中取得了非常肯定的疗效[7]，现将健脾利湿法治疗非酒精性脂肪肝的研究进展综述如下：

1 非酒精性脂肪肝病因病机探讨

1.1 病因以湿盛为主 当代社会，人们生活节奏快，工作压力大，难以遵循“顺四时而适寒暑，和喜怒而安居处，节阴阳而调刚柔”的养生原则，日久而致正气不足，邪气渐盛，湿邪渐生[8]。总的来说，非酒精性脂肪肝多因饮食不节、起居失常、情志不调、久病体虚，引起肝失疏泄、脾失健运、痰湿内阻、气机不利、瘀血阻滞等导致肝脾肾三脏功能失调而致。周世印教授[9]认为在众多病因中，湿邪最为重要，各种病因无不通过湿邪而致病。《灵枢·百病始生篇》中也提到：“湿气不行，凝血蕴裹而不散，津液涩渗，着而不去，而积成矣。”表明了湿邪积聚，壅滞气机，进而造成肝脾功能失调，或为气血运行不畅，导致痰湿沉积于肝，或痰湿留，瘀血阻滞于肝脏脉络而成[10]。程亚伟等[11]认为在非酒精性脂肪肝的发生发展中与湿证关系最为密切，为了证实这一观点，其借助Fibro Scan-CAP诊断技术研究湿证与非酒精性脂肪肝程度的相关性，结果发现，110例非酒精性脂肪肝患者中，非湿证组(气滞证组)20例(18.2%)，湿证组90例(81.8%)，各组脂肪肝程度从轻到重依次为：非湿证(气滞证)<湿浊证/湿热证<痰瘀证，且湿证与脂肪肝程度、血脂、肝功能等指标呈正相关。非酒精性脂肪肝患者多有形体肥胖，四肢乏力，头晕恶心、腹部胀满、大便溏薄等症状，故《丹溪心法·中湿》说：“脾胃受湿，沉困无力，怠惰好卧”，李东垣在《脾胃论·脾胃盛衰论》也说：“病怠惰嗜卧，四肢不收，或大便泄泻，此湿胜。”均明确表述了湿邪致病的特点，由此可见湿邪贯穿脂肪肝发病的整个过程，是本病的首要病因。

1.2 病机以脾虚为首 非酒精性脂肪肝的病位在肝，与脾脏有着密不可分的联系，生理上，肝与脾主要是疏泄与运化，生血与藏血的关系。脾的运化有赖于肝气的条达，而肝的疏泄、藏血又需脾胃化生精微来供养，故非酒精性脂肪肝的体征及症状大多是脾失健运之表现。在病理方面，《金匮要略》中云：“夫治未病者，见肝之病，知肝传脾，当先实脾。”点明肝病的传变规律[12]。肝失疏泄，气机郁滞，土不疏木，致脾失健运，形成胸闷太息、纳呆腹胀、肠鸣泄泻等肝脾不调之证；李东垣在《脾胃论》中提到：“内伤脾胃，百病由生”，若脾气亏虚，运化功能失常，水谷精微化生无力，水湿内停，痰浊内生，也可影响肝失疏泄，导致“土雍木郁”之证。体现了肝脾在病理上互为影响，非酒精性脂肪肝在治疗上应以健脾为切入点[13]。经络循行方面，《灵枢·经脉》中记载，脾经“循胫骨后，交出厥阴之前”，肝经“上踝八寸，交出太阴之后”[14]。肝经和脾经在小腿内侧面交叉循行，二者经脉相交，气血相通，充分体现了“肝脾相关”理论[15]。同时脾为后天之本，气血化生之源，脾土功能的好坏，关乎正气盛衰，可直接影响疾病的恢复与转归。以上表明脾虚与非酒精性脂肪肝发生发展关系密切，当从脾论治。

2 非酒精性脂肪肝中医证型探讨

时至今日，非酒精性脂肪肝的中医证型尚未达成统一标准，不同医家根据非酒精性脂肪肝证候特点及其各自的临床经验对其进行分型论治。2017年中华中医药学会脾胃病分会形成的《非酒精性脂肪性肝病中医诊疗专家共识意见》将本病分为湿浊内停证、肝郁脾虚证、湿热蕴结证、痰瘀互结证、脾肾两虚型。朱丽雯[16]将非酒精性脂肪肝证型分为肝郁脾虚型、脾虚湿阻型、肝肾阴虚型、肝气郁滞型，并指出轻度脂肪肝多见肝郁脾虚型，而中重度脂肪肝多见肝肾阴虚型；罗伟等[17]按体质类型将218例非酒精性脂肪肝患者分为5型：痰湿内阻型、湿热蕴结型、肝郁脾虚型、痰瘀互结型、肝肾不足型，研究结果显示痰湿质和湿热质为非酒精性脂肪肝的常见体质类型，痰湿内阻型占27.5%，居于首位；朱瑾等[18]将568例B超诊断的非酒精性脂肪肝患者分为肝气郁滞型、痰湿内阻型、痰瘀阻络型3型，结果表明肝郁气滞型最常见，痰湿内阻型次之，痰瘀阻络型最少。以上医家对非酒精性脂肪肝的辨证分型表明脾虚、痰湿是最为常见的证型特点，从而为临床运用健脾利湿法治疗脂肪肝提供辩证依据。

3 健脾利湿法治疗非酒精性脂肪肝的临床研究进展

辨证论治是中医药治疗非酒精性脂肪肝的特色和优势，临床应用时并非单一方法的局限应用，常多种方法联合治疗，在健脾利湿治疗大法基础之上，根据非酒精性脂肪肝患者的症状灵活运用，如脾虚湿热胜者，则健脾清热利湿，肝郁脾虚生痰者，则疏肝健脾、利湿化痰，脾虚湿盛夹淤者则健脾利湿、活血化瘀，脾肾两虚者则健脾利湿补肾，除此之外，健脾利湿法在脂肪肝外治疗法方面也有相关研究，并取得一定进展。

3.1 健脾清热利湿 陈劲松等[19]观察清热健脾活血方(白术、丹参、郁金、白芍、茵陈、秦艽、黄芪、虎杖、当归、仙灵脾、泽泻、姜黄、柴胡)治疗湿热内蕴型非酒精性脂肪肝58例，全方共奏清热健脾利湿、活血降脂之效，结果显示总有效率76.77%，与治疗前比较差异有统计学意义(P<0.01)。肖笃凯[20]用清化汤(半夏、茯苓、陈皮、神曲、山楂籽、麦芽、黄连、青皮、香附子、山栀子)对308例非酒精性脂肪肝患者进行治疗，服用清化汤后治愈275例，总有效率为89.28%。蔡虹[21]选取肥胖型脂肪肝患者60例，随机分为治疗组和对照组各半，分别用清热利湿健脾化痰法(茵陈，黄芩，虎杖，郁金，苍术，泽兰、泽泻，姜黄，桃仁、杏仁各，薏苡仁，丹参)和血脂康口服治疗，结果表明清热利湿健脾化痰法具有明显的抗脂肪肝作用。杨丽萍[22]分别用自拟消脂方(荷叶、白术、茯苓、郁金、竹叶、赤芍、泽兰)和血脂康治疗湿热型脂肪肝各53例，结果表明治疗组基本治愈24例，显效17例，有效10例，无效2例，总有效率为96.23%，与对照组比较具有统计学差异。

3.2 疏肝健脾，化痰利湿 朱跃等[23]采用疏肝健脾降浊汤(郁金、丹参、绞股蓝、茯苓、炒白术、泽泻、决明子、山楂、白芥子、水飞蓟、甘草)治疗非酒精性脂肪肝患者108例，众药合用以凑疏肝健脾，化痰利湿降浊之效，观察结果显示，观察组临床总有效率为92.59%，且观察组患者的ALT、AST、GGT及TBil等肝功能指标水平均降低。梁得稳等[24]在中满分消丸治疗非酒精性脂肪肝可行性分析中认为，中满分消丸作为中药复方，方中集六君、二陈、半夏泻心等多方于一方，合疏肝、健脾、理气、燥湿化痰法于一体，组方严谨，配伍合理，方中多种药物及配伍关系对非酒精性脂肪肝的病因病机及病理因素具有较高的针对性。吴明志[25]认为，本病的基本病机是饮食不节，脾失健运，痰浊内蕴，蕴结于肝，气滞痰阻而致，治疗要始终抓住“肝脾”两脏，确定了疏肝健脾、化痰逐瘀的治疗原则，临床上以柴胡郁金汤为基础方，灵活加减，取得了较好的疗效。王莺燕[26]用健脾理气化痰方，以四逆散合导痰方加减，对32例非酒精性脂肪肝患者进行治疗，结果显示显效16例，有效13例，无效3例，总有效率90.6%。徐生生[27]以疏肝健脾、化痰利湿为法，自拟护肝消脂饮(柴胡、白术、茵陈、川芎、黄芩、虎杖、草决明、郁金、泽泻、山楂、丹参、茯苓)治疗非酒精性脂肪肝45例，临床治愈34例，显效 8例，无效3例，总有效率93.3%。刘秀林等[28]将100例非酒精性脂肪肝患者分为治疗组和对照组各50例，治疗组予自拟柴荷化痰活血方(醋柴胡、荷叶、丹参、陈皮、泽泻、草决明、生山楂、葛根、枸杞、连翘)治疗，对照组予水飞蓟宾葡甲胺片治疗，治疗后表明治疗组总有效率90%，对照组总有效率78%，差异有统计学意义(P<0.05)。

3.3 健脾利湿，活血化瘀 田凌云[29]认为非酒精性脂肪肝多属脾虚湿瘀互结，故采用健脾利湿，活血化瘀法，自拟清脂汤(荷叶、丹参、生山楂、赤芍、白术、茯苓、决明子、泽兰、泽泻、荷花)，研究表明总有效率91.38%。殷鑫等[30]采用肝脂平(柴胡、珍珠粉、丹参、泽泻、生山楂、决明子、白茅根等)治疗非酒精性脂肪肝156例，结果显示总有效率达94.9%，以达祛痰利湿、活血化瘀之效。李进[31]对60例非酒精性脂肪肝患者进行治疗，治疗组服用活血化瘀、化痰利湿中药(丹参、生山楂、海藻、泽泻组成)，肝郁气滞加佛手、郁金、香附等理气之品，肝肾阴虚加女贞子、旱莲草、构杞等滋阴类，湿热重加茵陈、虎杖等，脾胃虚弱加山药、茯苓、白术，结果显示治疗组总有效率90%，改善症状作用优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。黄峰[32]在苓桂术甘汤基础上加入泽泻、川芎、桃仁、赤芍、姜黄、山楂、决明子、葛花、荷叶而成加味苓桂术甘颗粒，临床上治疗非酒精性脂肪肝(痰瘀互结证)30例，发挥健脾化浊、行气化瘀之功能，结果表明有较好的治疗作用。

3.4 健脾利湿补肾 申强[33]采用补肾健脾舒肝法，方用生地、山药、山芋肉、泽泻、枸杞子、兔丝子、茯苓、扁豆、生山楂、枳实、柴胡、香附、当归、白芍、草决明、大枣，并随症加减，治疗37例脂肪肝患者，经2个疗程(3个月为1个疗程)治疗后，临床治愈10例，显效14例，好转9例，无效4例，总有效率为89.19%。王雁翔等[34]采用强化行为干预结合补肾益脾法(枸杞子、生地、何首乌、生黄芪、白术、薏苡仁、丹参、青皮、陈皮等)治疗非酒精性脂肪肝，结果表明补肾益脾法不仅可以缩小患者腰围、减轻体重、减少BMI、改善中医证候，而且可降低转氨酶，升高HDL-C，改善糖代谢。王科先[35]采用自拟健脾补肾解毒降酶方(党参、草决明、丹参、何首乌、山楂各、炒白术、仙茅、仙灵脾、郁金、白花蛇舌草、苦参、五味子)治疗59例慢性乙型肝炎合并脂肪肝患者，研究结果显示治疗组总有效率为89.8%，优于对照组的69.6%(P<0.05)。赵书刚[36]采用自拟健脾补肾疏肝方(柴胡、郁金、白芍、枳壳、决明子、陈皮、茯苓、山楂、白术、泽泻、女贞子、黄精)治疗非酒精性脂肪肝患者37例，结果表明对改善非酒精性脂肪肝肝功能及血脂疗效及佳。

3.5 健脾利湿外治法 针灸、敷贴、穴位注射等具有鲜明中医特色的治疗方式在健脾利湿法的指导下治疗脂肪肝，疗效亦佳，钱静娟等[37]对30例非酒精性脂肪肝患者进行针刺治疗，选取关元、足三里、中脘、丰隆等为主穴，结果表明总有效率为90%，陈枝俏等[38]采用穴位注射联合敷贴治疗痰瘀型非酒精性脂肪肝，用调脂方(主要成分丹参、三棱、莪术、泽泻、冰片、茯苓、白术)外敷章门、期门两穴，穴位注射选用维生素B1注射液注射双侧足三里，疗效显著，此法通过经络腧穴的传导调节作用，配合纯中药配方，达到健脾祛湿逐瘀的效果。冯舒婷等[39]运用拔罐辅助治疗25例脂肪肝患者，在内服化湿降脂方的基础之上，加用拔罐疗法，取肚脐周围8个部位(神阙、天枢、大横、中脘、气海、关元穴)，治疗总有效率80.0%。汪梦等[40]运用中药离子导入治疗非酒精性脂肪肝患者40例，选择期门、肝俞两个主穴，导入组2号方(大黄、茵陈、泽泻、垂盆、丹参、陈皮等)，研究结果表明治疗总有效率95.56%。杨凯等[41]用穴位埋线治疗治疗单纯性脂肪肝患者30例，选取中脘、天枢、丰隆、阴陵泉、阳陵泉、带脉等穴位，经治疗3个月，结果表明治愈12例，显效5例，有效8例，无效5例，总有效率达83%。

4 健脾利湿法治疗非酒精性脂肪肝的药理研究进展

非酒精性脂肪肝是多种病因导致的肝脏脂质代谢紊乱，中药治疗非酒精性脂肪肝显示出独特的优势，其药理作用机制也是近年来研究的热点方向，并取得了较好的进展。现将具有健脾、利湿作用的单味中药以及中药复方治疗非酒精性脂肪肝的药理研究总结如下：

4.1 单味中药 钟周等[42]统计了近年来的单味中药治疗脂肪肝动物研究文献，其中治疗非酒精性脂肪肝的药物45味，其分布于16类中药中，以补虚类最多，清热类、利水渗湿类次之。陈皮具有理气健脾、燥湿化痰功效，药理作用广泛。橙皮苷是陈皮主要药效成分，王焱等[43]研究发现橙皮苷科明显降低模型大鼠血清ALT、AST、FFA、TNF-α、IL-6和肝匀浆MDA的水平，提高SOD活性，同时可使肝组织CYP2El表达下降，有效抑制肝细胞凋亡。高志强等[44]建立大鼠脂肪肝模型，被随机分为果组、叶组及果叶组，分别用山楂、山楂叶、山楂果液提取液进行为期4周的灌胃治疗，主要研究不同配比的山楂果、叶煎液对血清总胆固醇、甘油三酯、谷草转氨酶、谷丙转氨酶、碱性磷酸酶的影响程度，结果表明可不同程度降低血清TC、TG、MDA、γ-GT、ALP，升高血清SOD活性及GSH-PX水平，改善大鼠高脂血症、肝药酶谱异常及氧化应激状况。梁栋等[45]将32只糖尿病非酒精性脂肪肝大鼠随机分为干预组和模型组，干预组予黄芪注射液治疗，实验结果表明干预组大鼠血清血糖、TG、TC水平均低于模型组， 差异有统计学意义 (P<0.05)，肝脂肪变性程度减轻，炎细胞浸润基本消失，免疫印迹检测大鼠肝脏脂肪分化相关蛋白 (ADRP) 的表达减少。龚杰等[46]观察泽泻提取物治疗后非酒精性脂肪肝大鼠血清中AST、ALT、TG、LDL的水平呈剂量依赖性下降，并低于模型组，差异有统计学意义(P<0.05)，表明泽泻提取物治疗非酒精性脂肪肝是通过抑制脂肪变性肝细胞的内质网应激反应、抑制JNK信号通路及代谢酶表达，从而达到治疗非酒精性脂肪肝的目的。

4.2 中药复方 陈圣高等[47]观察调脂护肝方(栖菜、丹参、制大黄、葛根、泽泻、茯苓)对非酒精性脂肪肝大鼠的干预效应，与对照组比较，调脂护肝方组大鼠体质量、肝指数、血清TC和TG水平均降低，HDL-C水平增高，血清ALT、AST、MDA值均较低，表明调脂护肝方主要通过降低体质量与肝指数，调整脂质代谢，改善肝功能，抗脂质过氧化来改善非酒精性脂肪肝。王萌等[48]通过实验研究了参苓白术散对非酒精性脂肪肝模型大鼠血脂、瘦素和胰岛素抵抗的影响，实验将非酒精性脂肪肝大鼠分为模型组、参苓白术散组和吡格列酮组，药物干预8周后进行分析比较，参苓白术散可明显降低大鼠血清转氨酶、血脂、瘦素、胰岛素、血糖和胰岛素抵抗指数，进一步表明参苓白术散可通过降低模型大鼠转氨酶与血脂水平发挥治疗非酒精性脂肪肝作用，其机制可能与调节瘦素、改善胰岛素抵抗有关。孙晓琦[49]从脾虚不运、痰浊内阻论治非酒精性脂肪肝，观察加味泽泻汤(丹参、山楂、泽泻、柴胡、茯苓、白术、决明子)对非酒精性脂肪肝小鼠肠道微生物干预作用及其作用机制，表明加味泽泻汤在改善血清AST水平，改善肝脏内炎性改变方面效果显著，在改善非酒精性脂肪肝小鼠体重、胰岛素抵抗、血脂方面也有一定作用，在对肠道微生物研究中表明，从门的分类学水平上分析，拟杆菌门与厚壁菌门在非酒精性脂肪肝小鼠中占比最大，且加味泽泻汤治疗后可降低其数量。

5 总结

非酒精性脂肪肝的病因虽然多端，但其病机总以肝脾肾功能失调为本，湿邪、痰浊、瘀血为标。在中医学的整体观念和辨证论治的指导下，在非酒精性脂肪肝的治疗中当健脾利湿为先，临证辅以清热、疏肝、化痰、活血化瘀、补肾等治疗，从而达到综合治疗非酒精性脂肪肝的疗效。在健脾利湿法基础上，非酒精性脂肪肝的治疗虽取得了满意的效果，但仍有诸多不足之处：第一，本病的辨证分型及疗效判断尚无统一标准，在科研过程中难以做出客观评价，制约了研究的进一步深入；第二，缺乏多中心、大样本、随机化、双盲的科研设计，研究结果可能存在偏差；第三，中医学者大多探讨临床病例研究，在治疗作用靶点、药理机制方面的研究较少，至今尚未完全明确；第四，中医药对非酒精性脂肪肝的治疗仍然不够系统、规范。因此，在今后的工作中，应加强临床与基础相结合的研究，补充辨证分型和疗效评价标准的空缺，严格科研设计，系统深入地探讨中医药治疗非酒精性脂肪肝的作用机理，继续探讨健脾利湿法治疗非酒精性脂肪肝的机理和疗效，为非酒精性脂肪肝的诊治提供更加丰富的理论依据和实验成果，从而达到更高的临床疗效。