醒脑静注射液治疗脑出血研究进展

郭金赫，范 祥

（1.天津中医药大学中医药研究院，天津 301617；2.浙江中医药大学基础医学院，浙江杭州 310053）

脑出血属于出血性中风的主要分类，是指非外伤性脑实质内出血，亚洲人发病率是其他人种的2 倍，约占所有中风的20%～30%，死亡率高达75%，而且80%的幸存者伴有严重功能障碍。虽然近年来关于脑出血的临床、基础研究日趋增多，但具体机制及治疗靶点仍不清楚［1-2］。

目前，醒脑静注射液广泛应用于脑出血治疗，大量临床试验表明它对出血性中风有明显疗效，可显著改善患者功能预后，但由于该制剂成分复杂，作用机制不明确性，从而限制了其临床定位和精准使用。本文综述近几年来醒脑静注射液治疗脑出血的临床、基础研究，从该制剂药物配伍、主要作用、分子通路等方面探讨可能机制，以期为进一步研究其治疗脑出血的功效、靶点提供方向［3］。

1 配伍组成

醒脑静注射液系在古方安宫牛黄丸的基础上，以麝香、冰片、栀子、郁金配伍而成，方中麝香为鹿科动物成熟雄体香囊中的干燥分泌物，具有开窍醒神、活血通经、消肿止痛的功效；冰片气清香，味辛、凉，具挥发性，有开窍醒神、清热止痛之功效；栀子苦，寒，具有泻火除烦、清热利湿、凉血解毒功效；郁金性味辛、苦，寒，活血止痛，具有行气解郁、清心凉血、利胆退黄的功效［4］，诸药合用，共奏清热解毒、凉血活血、开窍醒脑之功，用于气血逆乱，脑脉瘀阻所致中风昏迷、偏瘫、口舌歪斜；外伤头痛，神志昏迷；酒毒攻心，头痛呕恶，抽搐。现代药理研究表明，麝香主要成分麝香酮具有减轻脑水肿，抗氧化、拮抗钙离子等作用，并能促进脑源性神经营养因子（BDNF）和神经生长因子（NGF）的分泌［5-6］；冰片可通过减少氧化反应、抑制炎症发生和细胞凋亡等方式来改善脑损伤，同时冰片和麝香酮能增强血脑屏障通透性，帮助药物更好地透过血脑屏障［7-8］；栀子主要成分京尼平苷可显着抑制细胞凋亡，减轻星形胶质细胞和小胶质细胞增生，防止周细胞、紧密连接和粘附连接蛋白丢失［9］；郁金活性成分具有抗血小板聚集和抗血栓形成、抗氧化、抗炎、抗菌、抗病毒等功效［10］，4 味药材科学配伍，使醒脑静注射液具有调节中枢神经、保护脑组织、抗炎、减轻脑水肿、改善脑微循环等作用，临床上主要用于由多种原因导致的脑部疾病［11］。

2 对脑出血的主要治疗作用

2.1 促进脑出血后昏迷患者苏醒 脑出血患者常伴有不同程度的意识障碍，临床药物通常以纳洛酮为主，但长期使用可出现血压升高、心率加快，甚至肺水肿、心律失常等［12］。醒脑静注射液对脑出血后昏迷症状改善具有显著疗效，并且联合应用纳洛酮时既能使脑血肿症状减轻，又能提高昏迷评分，促进患者意识恢复，而且安全性较好［13-16］。

2.2 改善脑出血患者神经功能 以往临床上应用脑保护剂依达拉奉，可清除自由基，抑制脑细胞、神经细胞氧化［17］，但它能带来肝肾功能损伤、血小板减少等不良反应［18-19］。醒脑静注射液与依达拉奉联合使用时，能减少后者用量，总有效率明显更高，NIHSS 评分明显更低［20-21］。

2.3 促进脑出血患者血肿吸收，改善脑水肿 脑出血后的病理过程往往形成血肿，并引起继发性水肿，是造成脑组织功能与结构损伤的主要原因，故在脑出血后加快血肿吸收、改善脑水肿症状是治疗关键［22］。在常规治疗基础上联合使用醒脑静注射液后血肿大小、水肿体积缩小程度更加明显，也显著单用常规治疗［23］。

2.4 对脑出血后细胞因子的影响 脑出血后，应用醒脑静注射液能改善病理状态下细胞因子的变化。凝血因子对出血量的控制至关重要，研究显示醒脑静注射液能使急性脑出血患者血浆纤维蛋白水平升高，D-二聚体水平降低，从而改善凝血功能，控制出血［24］。另外，醒脑静注射液还能有效降低急性脑出血患者血液中炎症因子水平，以及血清超敏C-反应蛋白、神经元特异性烯醇化酶（NSE）、S100B、神经肽Y 等对脑出血具有预后意义指标的水平［25-26］。

3 治疗脑出血的可能机制

3.1 调节自噬 自噬作为一种细胞内降解系统，有助于清除多种应激环境相关的聚集蛋白和受损细胞器［27］。脑出血后，大鼠脑组织中存在自噬标记蛋白LC3-Ⅱ，同时血肿成分（如血红蛋白、柠檬酸亚铁、凝血酶等）也参与了自噬过程［28］。有研究表明，肿瘤抑制基因p53 与自噬之间存在联系，可能与溶酶体蛋白DRAM 有关。Wei 等［29］发现，醒脑静注射液可抑制p53 转录活性，并降低p53 及其靶自噬基因DRAM 表达，表明该制剂可通过下调p53-DRAM 通路来抑制病理状态下的自噬，改善脑出血损伤。

3.2 抑制神经元凋亡 脑出血可导致血肿周围细胞死亡，并进一步诱导细胞凋亡通路的激活［30］。研究人员使用七氟醚诱导大鼠神经细胞凋亡，腹腔注射递增剂量的醒脑静进行预处理，发现纹状体中caspase-3、Bax 表达上调，p-AKT（Thr308 和Ser473 位点磷酸化）表达降低，而醒脑静注射液预处理后对其诱导的神经元凋亡有剂量依赖性的抑制作用，并逆转p-AKT 表达的降低［31］。

3.3 调节神经递质 谷氨酸（Glu）是哺乳动物大脑皮层主要的兴奋性神经递质，而γ-氨基丁酸（GABA）是主要的抑制性神经递质，两者代谢变化在控制皮质兴奋性方面发挥重要作用［32］，脑出血可导致血液中Glu 流入脑组织，打破两者之间的平衡［33］。醒脑静注射液联合尼莫地平可降低脑出血患者血清Glu 水平，提高GABA 水平，恢复两者之间的平衡，保护脑组织［34］。

3.4 改变血脑屏障通透性 血脑屏障有助于建立和维持中枢神经系统的微环境稳定。脑出血引起血脑屏障破坏，导致血管源性水肿，使白细胞外渗，潜在的神经毒性和血管活性化合物进入大脑［35-36］，同时白细胞产生的炎症因子、活性氧、趋化因子等能破坏血脑屏障，导致脑水肿加剧、细胞坏死和凋亡［37］。醒脑静注射液可通过抑制炎症因子，直接作用于血脑屏障，改善其通透性［38］，其中所含药物成分的相互作用是改善血脑屏障通透性的关键。冰片对血脑屏障具有双向调节作用，生理状态下增强血脑屏障的通透性，病理状态下降低其通透性，配伍麝香后还能降低不同大脑疾病模型血脑屏障的通透性［39］。醒脑静注射液的主要成分麝香酮参与调节血脑屏障相关分子基质金属蛋白酶-9（MMP-9）、p-糖蛋白（P-gp）表达，降低后者外排功能，抑制前者对血脑屏障基底膜的分解作用，从而改变体外血脑屏障模型的通透性［40］。

4 总结与展望

自发性非创伤性脑内出血仍然是全世界伤残率和死亡率的重要原因，高血压、淀粉样脑血管病是其主要病理基础，目前尚无针对该疾病治疗成功的Ⅲ期临床试验［37，41-42］。醒脑静注射液已大量应用于临床，疗效显著，成为治疗脑出血等相关疾病的重要药物，该制剂主要作用包括促进脑昏迷患者苏醒、改善神经功能、促进血肿吸收、缓解脑水肿、调控脑出血后细胞因子表达等。脑出血后，血液成分渗入脑组织形成血肿，造成原发性损伤，随后血肿块质量效应、组织应激反应、血红蛋白和铁的释放造成继发性损伤［37］。

炎症反应是脑出血损伤的重要病理因素，先天免疫激活导致小胶质细胞活化、血肿周围炎症反应、血管源性炎性细胞浸润、TNF-α 和IL-1β 等炎性因子的释放及脑水肿形成［22，43］。醒脑静注射液活性成分具有明显的抗炎、减轻脑水肿作用，能降低患者血清CRP、IL-6、IL-8 等炎症因子水平［44-45］。血肿扩张、初始血肿体积是脑出血预后的关键，大约30%的患者在症状出现早期发生血肿扩张，并且在超早期3 h 被发现，部分发生在6 h 内，故早期控制血肿扩张、清除血肿至关重要［46-47］。已有证据表明，醒脑静注射液能有效减少血肿体积，加速血液凝结，促进病灶止血，恢复细胞因子及纤维蛋白原、D-D 水平，从而改善机体纤溶系统及凝血系统状态，降低出血倾向［48-49］；显著改善患者血流动力学和日常生活活动能力，降低血液黏度、血脂水平、梗塞面积。在治疗中风的疗效评估中发现，醒脑静注射液联合常规治疗对总疗效、神经功能缺损改善、TNFα 水平降低程度更明显［50-51］。

综上所述，醒脑静注射液治疗脑出血具有一定科学依据，但该制剂活性成分复杂，作用靶点广泛，故其分子机制尚不完全清楚，而且用药安全性、时间窗尚无统一标准，也缺乏相应研究，不利于作用机制阐明及临床精准用药，同时相关研究大多针对神经功能、炎症、水肿、氧化应激等，较少涉及早期止血、控制血肿等。虽然临床上醒脑静注射液已呈现促进血肿吸收的作用，但尚无具体机制研究，这些关键途径有待进一步探讨。今后，应将中医理论与现代医学相结合，找到醒脑静注射液治疗脑出血的关键环节及相应作用靶点，提供更明确的研究方向，并更好地指导其临床应用，从而使更多患者获益。