纤维肌痛综合征运动疗法的最佳选择尚待明确

邱勇，裴作为，汪芳*

纤维肌痛综合征（FMS）是国内报道相对不多的一种慢性肌肉骨骼疼痛综合征，其发病机制及病理生理学过程尚未完全阐明。患者可出现睡眠障碍、疲乏、广泛累及的软组织压痛，同时可伴随出现焦虑及抑郁。有国外报道人群FMS的患病率为2%～4%，同时老年是发病的危险因素，然而国内尚缺乏该病患病的流行病学数据［1］。我国一项纳入107例FMS患者的横断面研究发现，许多FMS患者的确诊存在延误，从出现症状到确诊大约需要2年，同时大多数患者合并焦虑和抑郁，生活质量受到严重影响［2］。研究表明运动治疗可能改善FMS患者疼痛、睡眠障碍、抑郁等症状，并具有经济、安全优势［3-4］。本文旨在总结运动疗法改善FMS的最新证据，为FMS个体化运动治疗提供思路。

1 FMS运动疗法选择与症状改善

1.1 传统运动 传统运动疗法可能有效改善FMS患者疼痛、睡眠障碍等症状，常见的传统运动如太极拳、八段锦。CHENG等［5］对太极拳与常用治疗方案对比研究进行Meta分析，该Meta分析共纳入6篇随机对照试验（RCT），包括657例FMS患者，结果提示太极拳能明显改善12～16周患者的纤维肌痛影响问卷（FIQ）评分、疼痛评分、睡眠质量、疲劳和抑郁。WANG等［6］通过一项队列研究发现连续12周，2次/周，1 h/次的杨氏太极拳可明显改善FMS患者12周及24周的FIQ评分，同时一定程度上提高了患者的生活质量。另一项队列研究利用太极拳治疗FMS，分为12周干预组与24周干预组，3次/周，结果显示12周干预组急性痛有轻微改善，24周干预组疼痛改善相对明显，提示最佳的运动周期和运动强度需要进一步探索［7］。JIAO等［8］纳入62例FMS患者，部分患者进行八段锦治疗，为期12周，2次/周，1 h/次，结果显示，相比普通治疗方案组，八段锦组疼痛评分、睡眠质量及疲劳等症状在第4周即开始改善。值得注意的是，WANG等［9］开展的一项研究纳入226例FMS患者，利用太极运动干预24周，2次/周，结果显示太极运动干预的FMS患者FIQ评分改善优于同等运动强度的有氧运动患者。总体上，太极拳改善FMS的疗效仍需要大样本、多中心的临床试验提供进一步的证据。

1.2 有氧运动 一项系统评价分析发现游泳等水下有氧运动可改善FMS患者抑郁、疲劳等症状，并且没有出现运动相关不良事件，然而纳入文献证据等级为低到中等强度，提示需要更多高质量文献证据进行探索［10］。BIDONDE等［11］系统评价了 13篇有氧运动干预FMS的疗效研究，发现低等强度证据表明有氧运动干预可有效改善患者疼痛，但是对疲劳和僵硬改善无效，纳入研究无运动相关不良事件报道，但长期运动的安全性仍需更多证据支持。FERNANDES等［12］纳入75例FMS患者，比较游泳与步行锻炼的干预效果，结果发现为期12周，3次/周，50 min/次的游泳干预可缓解疼痛，改善FIQ评分及生活质量，然而游泳组改善程度与步行锻炼组并没有统计学差异。FMS患者容易存在抑郁和偏头痛共病，并且这些共病可能影响治疗效果及患者预后。据报道，有氧运动可有效改善FMS患者的抑郁症状，但是仍不清楚哪种运动方式的治疗效果最好［13］。一项系统综述通过分析有氧运动对偏头痛的疼痛天数、强度、持续时间的影响，发现仅中等强度证据提示疼痛天数可减少，疼痛强度及持续时间的改善仍需更多证据支持［14］。上述研究间接提示有必要进一步探索有氧运动干预FMS伴偏头痛或抑郁共病患者的疗效。

1.3 抗阻运动 LARSSON等［15］纳入130例FMS女性患者进行抗阻运动治疗，结果提示抗阻运动可提高肌肉强度，改善疼痛及生活质量。一项纳入130例FMS女性患者的研究发现，为期15周，2次/周的抗阻运动干预可明显改善患者疲劳症状［16］。然而另一项研究发现抗阻运动在运动后初期可能加剧疼痛，即便疼痛评分在96 h内降低，但是仍比运动前高，提示抗阻运动干预的最佳强度需要进一步探索［17］。一项网状Meta分析研究发现太极拳、有氧运动、抗阻运动均可改善老年患者抑郁症状，其中有氧运动效果优于抗阻运动［18］。BUSCH等［19］系统评价了有氧运动与抗阻运动治疗FMS的效果，结果提示低等强度证据表明8周的有氧运动相比中等强度的抗阻运动更能改善患者疼痛症状，提示抗阻运动改善FMS的疗效仍需更多研究证据支持。

总体来说，传统运动、有氧运动、抗阻运动均可能改善FMS的症状与预后。关于FMS运动疗法的最佳选择尚无定论，需要更多临床证据验证。

2 运动治疗FMS的机制

2.1 炎症与神经炎症 神经炎症及脑胶质细胞激活可能在FMS发生、发展中扮演着重要作用［20］。有研究通过分析FMS患者血液的转录数据发现，环状二磷酸腺苷核糖水解酶1（CD38）、甘氨酸酰胺基转移酶（GATM）等分子可能通过调节离子通道和炎性通路参与FMS的发生、发展［21］。据报道中等强度的运动可降低FMS患者血液中白介素（IL）-8等细胞因子水平，提示运动可能通过调节炎症和机体应激反应改善FMS症状［22］。另一研究发现运动与FMS患者可溶性肿瘤坏死因子受体1（sTNFR1）、脑源性神经营养因子（BDNF）水平存在明显相关性（P<0.05），间接提示运动可能通过调节机体炎症水平改善FMS患者症状［23］。另据报道运动可通过调节机体炎症水平、机体核心温度、BDNF等途径改善患者睡眠质量［24］，而睡眠障碍恰是FMS的常见症状。令人疑惑的是，一项纳入75例FMS患者及25例正常对照受试者进行抗阻运动干预的研究发现，FMS患者的BDNF水平较高，神经生长因子（NGF）水平较低，提示二者可能参与FMS病理生理学过程，然而经过15周的抗阻运动干预，疼痛、疲乏等症状得到了改善，但BDNF、NGF水平较干预前并没有明显改善［25］。同样的，ERNBERG等［26］开展的一项为期15周的抗阻运动干预研究发现，FMS患者血液中IL-2、IL-6、肿瘤坏死因子α（TNF-α）水平更高，IL-1β水平更低，但经过运动干预后却没有发现IL-2、IL-1β等细胞因子水平明显改变。其原因可能为运动强度、运动方式影响运动的干预效果，同时需要大样本的研究分析运动对炎症的改善效果；另一方面神经炎症更可能参与中枢敏化进而介导FMS发病，因此仍需更多研究关注运动对神经炎症的影响。

2.2 免疫反应 有研究表明，趋化因子和细胞因子可能介导神经炎症，事实上免疫反应与神经炎症关系密切，二者可能共同参与中枢敏化［27］。DOLCINO等［28］通过对10例FMS患者及10例正常对照受试者的外周血单核细胞测序结果分析发现，两组间存在多个差异表达的基因；功能通路分析发现IL和干扰素通路富集其中，提示免疫反应可能在FMS病理生理学过程中扮演着重要作用。另一方面，LIGHT等［29］检测发现离子通道相关基因嘌呤受体P2X4、瞬时受体电位阳离子通道亚家族V成员1（TRPV1）及调节免疫功能的抗炎基因IL-10在FMS患者血液白细胞中高表达，然而经过25 min中等强度运动后，FMS患者的血液并没有出现明显基因改变。本文推测运动时间和运动强度是影响FMS患者运动后发生基因改变的重要因素。由于运动可调节机体免疫反应介导人体内环境平衡，运动是否可以通过调节免疫反应进而改善FMS的预后值得进一步探索。

2.3 其他 最新研究表明运动可调节肠道菌群平衡［30］，而肠道菌群可能通过调节短链脂肪酸、胆汁酸和神经递质进而介导FMS患者的疼痛和疲劳症状［31］。另一方面，STENSSON等［32］通过一项为期15周的抗阻运动研究发现，2次/周的抗阻运动可升高FMS患者血浆阿南酰胺水平，降低硬脂酰乙醇酰胺水平，并同时伴随疼痛和抑郁症状改善，提示抗阻运动可能通过调节内源性大麻素和脂质水平改善FMS症状和预后。除此以外，有研究报道部分FMS患者可能合并小纤维多神经病变，并且共病患者存在免疫指标异常，提示小纤维多神经病变与FMS的发生、发展可能存在相关性，然而发病的因果关系仍存在争议［33］。有趣的是，运动锻炼可通过调节炎症和免疫功能改善小纤维多神经病变，这也可能是运动干预改善FMS症状和预后的原因［34］。值得注意的是，HOROWITZ等［35］通过运动干预小鼠，并筛选差异表达的蛋白，最终发现血浆中糖基磷脂酰肌醇特异性磷脂酶D1（Gpld1）与认知功能改善存在相关性，Gpld1是由肝脏分泌，提示运动可能通过调节肝脑轴来改善甚至逆转大脑衰老。由此本文推测运动干预也可能通过改变血液某些蛋白表达进而改善FMS的预后，具体分子机制有待进一步探索。

3 影响运动疗法效果的因素

目前非药物干预治疗被推荐为FMS患者一线治疗方式。其中有氧运动及抗阻运动等运动干预可能有效改善症状，并且经济安全，受关注较多。既往的运动治疗FMS的研究异质性较大。一方面最佳运动方式及运动强度存在争议，不同运动方式改善的症状也可能存在差异［4］。比如柔韧性运动训练可能与有氧运动及抗阻运动干预一样能改善FMS患者疼痛、疲乏等症状，并且在干预后的8～20周，柔性运动治疗效果仍优于有氧运动，但具体哪种运动方式更优仍不确定［36］。另一方面，合并药物治疗是否影响运动治疗效果，以及不同药物如何影响运动疗效有待研究。比如度洛西汀改善疼痛效果明显，联合运动疗法也许产生协同作用［37］。除此以外，最近一项系统评价纳入29篇研究，分析了2 088例受试者，其中98%为女性，结果显示混合运动干预改善FMS疲乏和生活质量的效果优于单一运动方式，但性别是否是运动疗法的重要影响因素尚不明确［38］。

4 问题与展望

运动干预治疗FMS已经有一定的循证证据，同时被推荐为首选治疗方式，然而仍有很多问题值得思考：（1）部分FMS患者担心运动后可能加重疼痛和疲劳等症状，因此运动干预的坚持需要引导；（2）需要探索FMS的个体化运动治疗方案，根据症状选择最佳运动方式、运动强度和运动时间；（3）应该探索联合药物与运动干预，以及针对特定症状的最佳协同治疗方案；（4）应该探索机体对运动疗法反应的预测指标或生物标志物；（5）应该探索运动治疗FMS的分子机制。

作者贡献：邱勇、裴作为进行文献收集和整理；邱勇撰写论文；裴作为、汪芳负责文章的质量控制和审校；汪芳对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。

本文文献检索策略：

以“纤维肌痛”“纤维肌痛综合征”“运动”“锻炼”“运动疗法”“fibromyalgia”“fibromyalgia syndrome”“exercise”“ traditional exercise”“aerobic exercise”“resistance exercise”为关键词检索万方数据知识服务平台、PubMed数据库，检索时间为建库至2020-09-14。文献纳入标准：纤维肌痛运动疗法相关文献；排除标准：与主题无关。