绝经泌尿生殖综合征治疗方法的研究进展

刘霜雪，李琰华

绝经泌尿生殖综合征（genitourinary syndrome of menopause，GSM）指与雌激素和其他性激素减少相关的症状和体征的集合，涉及外阴、阴道、尿道和膀胱的变化，主要的临床表现包括外生殖器、泌尿系统以及性三方面，如阴道干燥、瘙痒、尿路感染、性交困难等［1］。有研究显示，超过50%的女性会在一生中的某个时间点出现GSM 症状［2］，同时考虑到有一部分人因为性尴尬或对其认识不足未去就诊，因此GSM 患病率极有可能被低估。本文围绕围绝经期或绝经后期女性GSM 的治疗方法进行分析，为全科医生对GSM 的早期干预、诊疗方案、健康管理提供理论依据，也为专科医生对该病将来的临床研究方向提供新思路，旨在提高女性的生活质量和幸福度。

1 药物疗法

1.1 绝经激素治疗（menopause hormone therapy，MHT） 国内外绝经协会均指出激素治疗的时间窗为60 岁之前或绝经后10 年内，其风险取决于药物类型、剂量、使用时间、给药途径、启动时间和是否使用孕激素，需定期重新评估治疗方案的益处和风险［3-4］。本文基于多项临床试验和观察性研究，归纳总结多种不同激素治疗方案的安全性和有效性。

1.1.1 阴道雌激素制剂 对于GSM 症状不能通过非处方药物治疗缓解，且没有全身激素治疗的适应证时，推荐使用小剂量阴道局部雌激素治疗［3-4］，目前有乳膏、环状、嵌入物或片剂等多种剂型。经多项临床试验证实，使用远低于由食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准的常规剂量的雌二醇或雌三醇阴道制剂（15～50 μg/d）也能显著降低阴道pH值和改善性功能，且无不良反应［5-7］。BIEHL等［8］进行的Meta 分析结果发现，17β-雌二醇软胶囊（TX-004HR）有效剂量最低可至4 μg。以上研究结果均支持使用尽可能低剂量的阴道雌激素制剂缓解GSM 症状，也为那些担忧雌激素暴露安全性或有雌激素使用禁忌证的患者提供参考。

1.1.2 系统性MHT 对于GSM 合并明显全身症状者推荐进行系统性MHT，经皮和口服是两种常见方式［3-4，9］。但最新研究表明较低剂量的经皮雌激素可能是一种更好的给药方式，降低了冠心病、卒中和心血管死亡率［10］。另外，针对有子宫的女性，推荐雌孕激素联合治疗（estrogen-progestogen therapy，EPT）［3］，而且通过E3N 队列研究发现，相比合成孕激素，微粒化黄体酮对乳房的增殖效应较低，不会增加乳腺癌的患病率［11］。对于无子宫的女性，可单用雌激素治疗［3-4］。另外GENG 等［12］通过临床对照研究发现，MHT 可重塑阴道微生物的组成，使乳酸菌丰度显著增加，这对GSM 的临床治疗具有极其重要的意义。

1.1.3 复方激素 目前还有一种生物等效性复方激素治疗，可以组合多种激素（如雌二醇、雌三醇、脱氢表雄酮、黄体酮等），但临床医生只有在患者因成分过敏或不能耐受FDA所批准的治疗方案时才考虑使用复方激素。有证据表明复方激素会导致子宫内膜癌的患病率增加［13］。因此复方激素治疗存在一定的安全问题，仍需要行进一步研究。

1.2 组织选择性雌激素复合物 组织选择性雌激素复合物由结合雌激素（conjugated equine estrogens，CEE）和选择性雌激素受体调节剂巴多昔芬（Bazedoxifene，BZA）组成，不含孕激素成分。一项为期12 周的多中心临床试验将CEE/BZA用于治疗有一种或多种中至重度外阴、阴道萎缩（vulvovaginal atrophy，VVA）症状和阴道pH 值>5.0 的绝经后女性，发现CEE/BZA 能显著改善阴道细胞学，降低阴道pH 值，有效缓解VVA 症状［14］。另外还有多项研究根据该试验数据分析得出：VVA 症状与性功能呈近似线性关系，CEE/BZA 在缓解VVA症状的同时可显著改善性功能［15］，且在不同种族人群的疗效和安全性上无显著性差异［16］。因此对于不能耐受孕激素不良反应的女性来说可以从CEE/BZA 联合配方中受益。

1.3 选择性雌激素受体调节剂（selective estrogen receptor modulator，SERM） SERM 具有组织特异性，可表现为激动或拮抗作用。目前奥培米芬已被FDA 和欧洲药品管理局批准用于治疗由GSM 引起的中至重度的性功能障碍或出现VVA症状但不适合接受局部激素治疗的绝经后女性［17］。药效学证明奥培米芬对阴道上皮有雌激素样作用，可显著改善阴道黏膜形态，缓解性交困难［18］，并可预防绝经后的尿路感染［19］，也可能是VVA 合并膀胱过度活动症的潜在治疗方案［20］，且在乳腺组织中不会产生雌激素效应，对子宫内膜的刺激作用为中性或微乎其微［18］，具有良好的耐受性和安全性。但是目前仍有必要进行包括高危患者在内的大样本长期随机对照研究，以便更好地阐明奥培米芬的安全性。

1.4 阴道内脱氢表雄酮 根据人体内分泌学机制可知，由肾上腺生成的脱氢表雄酮（dehydroepiandrosterone，DHEA）是女性绝经后性激素的唯一来源［21］。目前，阴道内DHEA（普拉睾酮，6.5 mg/d）已被FDA 批准用于治疗GSM 的中至重度性交困难［22］。有一项3 期临床试验表明受试者连续12 周每天阴道内使用DHEA 后，可显著降低阴道pH 值，改善阴道细胞学，缓解阴道干燥和性交困难［23］。且SAUER 等［24］分析得出DHEA 的疗效与阴道雌激素制剂相当。另外，由于DHEA 转化具有细胞和组织特异性，不会引起血清激素水平的显著变化［21］，可推测其潜在风险比局部雌激素制剂相对更小一些。据统计，仅6%的女性出现由于体温使药物融化而产生阴道分泌物的不良反应［23］，表明这种治疗具有很高的受益风险比。

1.5 阴道内催产素凝胶 GHORBANI 等［25］在最新的Meta 分析中指出阴道内催产素凝胶可改善阴道细胞学和主观症状，且未明显改变子宫内膜厚度。阴道内催产素凝胶的作用机制主要为催产素是通过时间和剂量依赖的方式刺激阴道细胞增殖［26］，其长期有效性和安全性仍待验证。

1.6 阴道润滑剂和保湿剂 北美绝经协会建议将阴道润滑剂和保湿剂作为GSM 的一线治疗，可减少GSM 的日常不适症状及提高性行为的舒适度［9］。有研究发现一些常见的阴道润滑剂和保湿剂产品可以抑制致病性大肠埃希菌的生长，而对潜在的保护性卷曲乳杆菌的生长抑制作用较弱［27］，这一作用机制也许可以在一定程度上促进阴道健康。

另外有研究发现，高渗性润滑剂对阴道上皮细胞具有细胞毒性、诱导炎性递质异常分泌和屏障破坏作用［28］。因此，POTTER 等［29］已明确提出使用阴道润滑剂和保湿剂时应选择pH 值（约为3.5，范围为3～5）和渗透压（约为380 mOsmol/kg，范围为200～600 mOsmol/kg）与阴道分泌物尽可能接近的产品，以减少内皮刺激和不良反应，且产品中不应含有对羟基苯甲酸酯、氯己定和聚季铵盐-15，因为此类防腐剂可能会使阴道菌群失衡。

1.7 植物雌激素（phytoestrogens，PE） PE 是具有雌激素活性的化合物，可来源于大豆、葛根、亚麻籽、茴香等植物，主要可分为3 类激素：异黄酮、木酚素和香豆雌酚。目前临床试验数据最多的是异黄酮，但有关异黄酮是否能改善GSM症状的观点一直存在争议。CARMIGNANI 等［30］采用口服方法，发现异黄酮能缓解阴道干燥，但不能改善阴道萎缩。而SUWANVESH 等［31］发现6%葛根凝胶阴道涂擦时还能提高阴道成熟指数，说明局部使用异黄酮也许可以对阴道发挥雌激素样作用。然而，SRITONCHAI 等［32］采用5%葛根凝胶外用时发现异黄酮只在恢复阴道正常菌群方面表现出显著的雌激素样作用，但并不能缓解症状。因此，根据这些随机对照试验可以推测PE 对GSM 的疗效可能是以剂量-效应方式产生，对阴道萎缩的作用因类型和给药方式的不同而不同；另外考虑到每一项试验研究方法不同、样本量不同等多种因素，且症状缓解程度是一种主观结果，受个体因素影响较大，目前关于PE 疗效和机制尚不能得到一个明确结论。

2 物理治疗

2.1 基于能量的经阴道疗法 近几年，有3 种基于能量的经阴道疗法被提出应用于GSM 的治疗，分别是微消融点阵式CO2激光、非消融铒激光（Er:YAG）和射频。目前已有多项临床试验揭示了上述疗法在不同女性人群中的益处，包括对激素治疗有禁忌证或有妇科肿瘤病史的女性［33-38］。

在激光治疗和阴道雌激素制剂治疗的随机对照试验中发现激光与局部雌激素的疗效相当，且比激素治疗能产生更加持久的效果（至少持续6～12 个月）［39-41］。这是因为一定程度的热能沉积在阴道壁上，可刺激上皮细胞增殖、新生血管和胶原形成，阴道组织学得到改善，是热能对黏膜组织的即时修复反应［42-43］。另外ATHANASIOU 等［44］发现激光治疗也能改善阴道微生态系统，恢复阴道健康，而BECORPI 等［45］发现GSM 症状的减轻主要与阴道炎性和调节性细胞因子表达的显著变化有关，使阴道上皮处于高度重塑状态，而未见阴道菌群的明显变化。因此目前激光治疗的作用机制尚无明确结论，还需要进一步研究。另外有试验证明CO2激光治疗的疗效可能是以剂量-效应方式产生的［46］，与功率无明显相关性［47-48］。根据不同类型的能量疗法接受常规疗程的3～6 次治疗后，其疗效均可持续12 个月［36，49-50］，而额外疗程可以进一步提高无症状率［46］。

目前，基于能量的经阴道疗法在GSM 治疗中显示出极好的前景，但也有4 例临床试验报告了相关并发症，如纤维化、瘢痕形成、粘连和穿透损伤［51］。根据现有研究，支持CO2激光的证据似乎最多，其次是铒激光，最少的是射频，但尚不能定论谁优谁劣，还需要设计更缜密的对照研究比较各种治疗方法的优缺点，进一步调查激光或射频对GSM 的潜在益处、危害和有效性。

2.2 盆底肌训练（pelvic floor muscle training，PFMT） 绝经和衰老会直接或间接影响盆底肌（pelvic floor muscle，PFM），而PFM 功能障碍的增加也有可能导致GSM 患病率增加［52］。PFMT 是一种旨在增加盆底肌力量、耐力、柔韧性的训练［53］。现已有单臂可行性研究和个案报告了经PFMT 治疗后，GSM 症状和对日常生活质量、性功能的影响可显著减少，证明了PFMT 是一种改善GSM 的潜在干预措施［54-55］。

2.3 调整生活方式 调整生活方式是指在管理相关健康问题时应用干预措施，例如，选择健康饮食、定期参加体育活动和戒烟。以上生活方式的改变可以用于治疗盆底功能障碍，既可以与其他疗法结合使用，也可以作为单独疗法使用［53］。这是一种相对低成本、非侵入性且无明显危害性的干预方案，全科医生可以个体化地为每一位患有GSM 的女性制定有针对性的生活方式调整计划。

3 新方向

3.1 维生素E 阴道栓 一项随机对照、单盲的临床试验结果显示维生素E 阴道栓可以替代雌激素乳膏来缓解GSM 的阴道萎缩症状［56］。不过由于数据有限暂不推荐用于临床，但其可以成为一个新的研究方向。

3.2 Monurelle 生物阴道凝胶（ZP-025） Monurelle 生物阴道凝胶是一种含有浓度为2.3%的纯化牛初乳的凝胶，在动物实验中已发现其能显著改善阴道血流动力学，增加阴道上皮厚度，对阴道黏膜有润滑作用［57］。目前也有多项临床试验证明ZP-025 是治疗绝经后女性VVA 的有效方法，可改善性生活和泌尿系统症状［58-59］。但在未来仍需要进行大量研究验证这一结果。

3.3 微脂和纳米脂肪移植 近年一项微脂和纳米脂肪移植技术被提出用于再生外阴阴道区，恢复大阴唇的外观和功能，旨在增加阴道健康指数（vaginal health index，VHI），改善阴道萎缩、性方面相关问题。已有临床结果表明在移植后，VHI和女性性窘迫量表修订版评分与基线相比均有明显提升，并在治疗后的第18 个月随访中患者仍有受益，无不良事件发生［60］。目前此治疗方法在GSM 治疗中显示出较好的前景，但需要进行更多的研究来验证其安全性和有效性。

4 结语

GSM 是一种慢性进展性疾病，需要终身管理。全科医生应该重视此阶段女性的生理变化，在问诊过程中积极主动地询问相关症状，对围绝经期和绝经后女性进行GSM 筛查和相关知识的普及，增加其对此方面的认知，提高自我管理能力。另外在治疗方面，以上各类方法各有利弊，需综合考虑患者整体健康状态及个人意愿再做选择。

现今，综合目前绝大多数指南意见及本文检索的治疗方法提出，全科医生在日常诊疗中对于尚无明显GSM 症状的女性，可在绝经前期就告知她们盆底肌在下一个阶段将会发生的变化以及指出她们现在生活中存在哪些可控风险，然后可先选用保守治疗的方式对危险因素进行早期干预，鼓励女性保持一个健康的生活方式和进行PFMT，这也许可以降低GSM 的发病率或严重程度。而对于已出现轻度GSM 症状的女性，可推荐使用非激素类的阴道润滑剂和保湿剂缓解症状；当出现使用非处方药无效或中至重度症状时，可优先选用极小剂量的阴道雌激素制剂；当合并其他并发症时，如血管舒缩症状等，再选用系统性MHT，且对于有子宫女性，更加推荐EPT 或CEE/BZA。另外，对于有激素禁忌证的女性，也可以尝试使用奥培米芬和阴道内DHEA，其不会引起血清激素水平的变化，且对乳腺或子宫内膜无明显刺激作用。

对于一些新兴治疗方法，如基于能量的经阴道疗法、微脂和纳米脂肪移植等，相较于传统的激素治疗，其疗效持续时间更长久、适用人群更广泛，具有良好的前景。另对于PE、阴道内催产素凝胶、维生素E 阴道栓、Monurelle 生物阴道凝胶等治疗方案，目前仍存在许多盲点，尚不推荐应用于常规临床治疗。

作者贡献：刘霜雪负责文章的构思与设计，文献/资料收集及整理，论文的撰写、修订及英文翻译；刘霜雪、李琰华负责文章的质量控制及审校；李琰华对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。