猫糖尿病降糖制剂的研究进展

徐 歌，缪小群⋆

（佛山科学技术学院，广东 佛山 528011）

猫糖尿病是一种由绝对或相对胰岛素缺乏引起的代谢性疾病，临床症状为多饮多食多尿，体重减轻，能够引起动物体内碳水化合物、脂质和蛋白质的代谢紊乱；其主要特点是胰岛素分泌减少、胰岛素抗性及胰岛淀粉体沉积。正常情况下血糖浓度升高，胰腺B 细胞分泌释放胰岛素，使葡萄糖进入下丘脑细胞，并通过反馈机制调节食欲；若胰腺分泌胰岛素量不足，或胰岛素释放异常以及机体细胞对胰岛素活性反应不足，或淀粉状蛋白沉积于胰腺细胞内和周围导致胰岛β细胞受损，阻碍胰腺细胞血液供给，均可能引起细胞死亡，导致血液中葡萄糖含量持续增加。同时，葡萄糖的毒性进一步抑制胰岛素的分泌；葡萄糖的毒性是指由于持续存在的血液葡萄糖高浓度超过24h，从而抑制了胰岛素的分泌。在猫的II型糖尿病临床治疗中有三个关键因素：（1） 采用长效胰岛素；（2） 密切监测血糖浓度，及时调整胰岛素剂量；（3） 饲喂低或超低碳水化合物饲料，保持定时定量的运动。除亚临床糖尿病猫不建议使用外，最有效的糖尿病治疗方法为胰岛素疗法。胰岛素疗法的目的是将血液葡萄糖浓度稳定在正常范围，减少血糖大幅度波动对机体的损害。

1 注射用胰岛素

目前用于动物糖尿病的注射制剂主要包括各种胰岛素及其类似物和胰高血糖素样肽1 即GLP-1 类似物。胰岛素按化学结构可分为动物胰岛素、人胰岛素和胰岛素类似物。动物胰岛素主要从猪和牛的胰腺中提取，两者药效相同。牛类精蛋白锌胰岛素注射液是最接近于猫的胰岛素制剂，牛与猫的氨基酸序列仅相差一个氨基酸。猪胰岛素锌混悬液（Caninsulin）是一种专门为动物设计的中效胰岛素制剂，2004年5月4 日美国FDA 批准该产品上市，商品名为vet-sulin，主要用于犬、猫糖尿病的治疗。Caninsulin 与猫胰岛素的区别在于氨基酸序列中有3 个氨基酸不同。一项研究中对25 只糖尿病猫使用Caninsulin 治疗1年的疗效进行了评价。入选的25 只猫先用胰岛素稳定治疗1 周，然后每只猫皮下注射Caninsulin，2 次/d，平均给药剂量约为0.6IU/kg，在第2、4、6、8、12、26 和52 周进行疗效评价。根据需要在12 或24h 内测定血糖2 次/h，根据测定结果调整胰岛素的剂量。持续监测糖尿病猫的临床症状和临床病理学参数。结果表明，所有猫经治疗后其临床症状和临床病理学参数均得到显著改善，其中有7 只猫的糖尿病症状消退，停止了胰岛素治疗。但有研究不建议用猪胰岛素锌悬浮液作为猫的初始治疗方法，由于其作用时间短且临床体征控制不佳，保留给那些没有其他胰岛素选择的猫使用。

临床试验证明，胰岛素类似物在模拟生理性胰岛素分泌和减少低血糖发生的危险性方面均为更优选择，因此目前临床治疗应用的大多为长效胰岛素类似物。临床兽医最常用的长效胰岛素有甘精胰岛素及地特胰岛素。甘精胰岛素是一种重组人胰岛素类似物：在A 链中，第23 位天冬酰胺被甘氨酸取代，在B 链中的C 端添加了氨基酸。甘精胰岛素用于人时被称为“基础”胰岛素，没有明显的高峰和低谷来模仿两餐之间正常的胰腺胰岛素分泌。在糖尿病猫中，甘精胰岛素的治疗效果明显优于PZI；因此，尽管甘精胰岛素还没有兽用制剂，它仍是治疗猫糖尿病的首选。

地特胰岛素也是重组人胰岛素类似物，其14 碳脂肪酸侧链可使地特胰岛素在皮下注射后形成双6 聚体而延缓吸收,同时还与皮下组织的白蛋白可逆性结合,进一步减缓入血速度。另一方面，地特胰岛素在进入外周血循环后，98%与白蛋白可逆性结合，延缓其在靶器官中分布。这些特点使地特胰岛素的作用时间长达24h，在猫糖尿病中，地特胰岛素的治疗效果与甘精胰岛素相似，但其发生低血糖症状的几率更大。

2 口服降糖药

目前治疗糖尿病的口服药主要包括双胍类、磺脲类促泌剂、非磺脲类促泌剂即格列奈类又称苯茴酸类衍生物促泌剂、噻唑烷二酮类即胰岛素增敏剂、α- 葡萄糖苷酶抑制剂等。吡格列酮是一种批准用于人类2 型糖尿病的噻唑烷二酮（TZD）胰岛素敏化剂。M. Clark 等对12 只肥胖的目的研究猫进行安慰剂对照的三向交叉研究。口服安慰剂或吡格列酮，1mg 或3mg，1 次/d，持续7 周，每期前后均进行IV 葡萄糖耐量测试；结果表明：3mg/kg 吡格列酮显着改善了胰岛素敏感性，可多次增加胰岛素信号，包括肌肉，脂肪组织和肝脏在内的器官；实验证明吡格列酮对胰岛素敏感性有积极影响。

磺酰脲类药物（sulfonylureas，SU）是临床应用最广泛的口服降糖药。兽医临床常用的SU 有甲苯磺丁脲，格列本脲等；格列本脲（优降糖）是最早应用于临床的第2 代SU，其在肝脏内代谢，代谢产物仍具有降糖活性。格列美脲是FDA 批准的唯一可与胰岛素合用的SU 药物，是第3 代SU 类药物。由于该药与受体的作用时间较短，使胰岛素分泌时间缩短，因此具有较强的节省胰岛素的作用，是目前临床评价最优的磺酰脲类降血糖药。此外，格列美脲还能够促进餐后胰岛素第二时相的分泌。

口服降血糖药物常用于轻度和中度猫糖尿病的治疗及采用胰岛素疗法前的治疗。但值得一提的是，口服降糖药对治疗糖尿病用处并不大，只能作为辅助治疗；口服降糖药的副作用并不利于临床对血糖的控制，在采用口服降糖药时，需要注意情况随时调整治疗方法。如磺酰脲类药物在出现药物剂量过大或血糖下降后未及时减量的情况时，会出现严重的低血糖症状；双胍类药物服用过量时，由于体内缺氧，乳酸的生成增多，而其代谢、清除发生障碍，容易发生乳酸性酸中毒。所以服用药物后应密切监视血糖24h 以上，并及时给予相应治疗。