Omega-3多不饱和脂肪酸对脓毒症相关肠道菌群失调的治疗潜力*

汪晨扬，伍静

（华中科技大学同济医学院附属协和医院 麻醉科，湖北 武汉430022）

脓毒症是宿主对感染的反应失调而引起的威胁生命的器官功能障碍，是导致危重病患者病死的重要原因[1]。随着高通量测序（NGS）技术的发展，越来越多的研究结果表明肠道菌群在脓毒症病理生理学中扮演重要角色[2-3]。脓毒症状态下，肠道菌群多样性降低，细菌移位触发机体过度炎症反应，甚至导致多器官功能障碍综合征（MODS）[4-7]。如何改善肠道菌群失调从而提高患者生存率，为脓毒症的治疗提供了新思路。Omega-3 多不饱和脂肪酸（Omega-3 PUFAs）具有免疫调节、抗炎等作用，此外，还能够影响肠道菌群及其代谢产物，有助于改善肠道菌群失调[8-10]。因此，将Omega-3 PUFAs 应用于脓毒症治疗成为诸多研究的焦点。现将脓毒症相关肠道菌群失调的特征，以及Omega-3 PUFAs 可能的治疗潜力综述如下。

1 肠道菌群

健康成人肠道中肠道菌群包括500 多种，主要归类为4 个门类，分别是厚壁菌门、拟杆菌门、变形菌门和放线菌门，其中98%为拟杆菌门和厚壁菌门，而变形菌门、放线菌门等占比较少[11]。肠道菌群在调节营养代谢和吸收，肠道保护和肠道免疫等方面发挥重要功能，对于维持肠道稳态至关重要[12]。肠道菌群根据其功能大致可以分为3 类：①生理性细菌（有益菌），其是肠道的优势菌群，在维持肠道健康方面发挥关键作用，包括双歧杆菌、乳酸杆菌等；②条件致病菌（中性菌），其是肠道的次要菌群，正常情况下并不致病，在某些条件下大量繁殖则导致疾病，包括肠杆菌、肠球菌等；③致病菌（有害菌），一般情况下，数量少不足以致病，一旦数量超出正常则导致疾病，包括金黄色葡萄球菌、变形杆菌等。正常情况下，肠道菌群按照一定的比例组成，形成微生态平衡，一旦平衡被打破将会导致肠道菌群失调，表现为肠道菌群在比例、数量、种类及定位的改变[13]。

2 脓毒症相关肠道菌群失调

脓毒症可导致肠道功能失调和肠道菌群失调，可先后或同时发生，又互相影响。脓毒症相关肠道菌群失调总体表现为肠道菌群多样性降低，并伴随着有益菌的减少和潜在致病菌的过度繁殖，目前其机制尚不明确，可能是脓毒症原发的肠道损伤，或者是脓毒症治疗后的继发肠道表现[4-5]。而肠道菌群失调引起的潜在致病菌过度繁殖和肠道屏障功能受损可促进细菌移位，将进一步加重脓毒症的发展。

2.1 肠道菌群组成改变结果及定植抗力下降

多项采用NGS 技术的研究结果表明，脓毒症患者的肠道菌群组成发生改变，主要表现为肠道菌群的多样性降低，厚壁菌门和拟杆菌门细菌丰度降低，而艰难梭菌、葡萄球菌、志贺氏菌、沙门氏菌和肠球菌等过度繁殖[14-17]。脓毒症相关肠道菌群失调的机制目前尚未阐明，机械通气、肠内或肠外营养、质子泵抑制剂、阿片类药物、血管升压药、抗生素及脓毒症应激状态等都可能是干扰脓毒症患者肠道菌群的因素。SHIMIZU 等[18]对18 例重症脓毒症患者肠道菌群分析研究发现，患者肠道内双歧杆菌和乳酸杆菌等专性厌氧菌的数量明显减少，短链脂肪酸（SCFAs）水平降低，并促进全身性炎症反应。已有文献表明，以双歧杆菌为主要代表的专性厌氧菌能抑制潜在致病菌过度繁殖，并将此现象定义为定植抗力[19]。由此可见，脓毒症患者通常存在肠道菌群失调并伴随定植抗力下降，导致患者对病原体的抵抗力下降。肠道菌群代谢产物SCFAs 是肠上皮细胞的主要能量来源，SCFAs水平降低，可导致肠道pH 值升高，促进致病菌的定植与繁殖，进一步促进肠道菌群失调。此外，OJIMA 等[2]研究发现肠道菌群失调与危重病患者预后相关。因此，这意味着干预肠道菌群或许是治疗脓毒症患者新的有效策略。

2.2 肠道屏障功能受损

正常的肠道屏障包括生物屏障、机械屏障、化学屏障、免疫屏障，稳定的肠道微生态与这4 个部分密切相关[20]。KLAUS 等[21]研究发现，脓毒症患者血浆中Zonulin 水平升高，通过调节紧密连接蛋白的表达从而破坏肠道屏障功能，导致肠道通透性增加。有研究表明，肠道菌群组成改变可能通过增加肠道通透性的来调控炎症反应[22]。这意味着，肠道菌群失调会加重脓毒症患者肠道屏障功能障碍，从而影响脓毒症的发展。此外，肠外营养会导致重症脓毒症患者保护性黏液层变薄，降低肠道屏障的完整性和SCFAs 的利用率[23]。SCFAs通过促进杯状细胞分泌黏液，促进B 细胞分泌IgA，可维持肠道屏障功能。因此，作为维持肠内稳态的重要角色，肠道屏障在肠道菌群失调和脓毒症的发展中起着关键作用。

2.3 细菌移位

研究报道，肠道菌群失调和肠道屏障功能受损可促进脓毒症患者细菌移位[7]。主要的移位细菌包括肠杆菌、肠球菌、表皮葡萄球菌等。脓毒症患者的肠胃蠕动功能减弱，促进潜在致病菌的局部过度繁殖，通过受损的肠道屏障进入门静脉和淋巴系统，亦可导致细菌移位[24]。文献表明，细菌移位会增加脓毒症患者多器官功能衰竭的风险[25]。由此可见，防治细菌移位应该作为脓毒症相关肠道菌群失调治疗的重要靶点。

3 Omega-3 PUFAs 对脓毒症相关肠道菌群失调的治疗潜力

Omega-3 PUFAs 主要包括α-亚麻酸、二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸，具有抗炎等作用，可提高肠道有益菌的比例，提高肠道菌群代谢产物SCFAs 水平。因此，Omega-3 PUFAs 可能通过调节肠道菌群及其代谢产物和肠道屏障功能等，达到改善肠道微生态的作用，成为针对脓毒症相关肠道菌群失调这一治疗靶标的干预措施之一。

3.1 改善肠道菌群组成并恢复宿主定植抗力

维持肠道菌群的动态平衡在恢复宿主定植抗力中尤为重要。既往研究表明，通过粪菌移植（FMT）可恢复宿主定植抗力，尽管已证明FMT 疗法有效，但其仍然是具有潜在风险的不常用的复杂疗法[26]。近年来，随着NGS 技术不断发展，多项动物实验及临床研究表明，Omega-3 PUFAs 可以提高肠道内有益菌（如双歧杆菌和乳酸杆菌）的比例[27-32]。 KALIANNAN 等[28]研 究 发 现， Omega-3 PUFAs 通过促进肠道碱性磷酸酶（IAP）的活性来修饰肠道菌群，减少了产生内毒素的细菌数量，如肠杆菌，提高了抑制产生内毒素细菌的数量，如双歧杆菌。有益菌（如双歧杆菌和乳酸杆菌）能够抑制潜在致病菌与肠上皮细胞的黏附[33]，这意味着，提高有益专性厌氧菌的肠内比例有助于增强宿主的定植抗力。以上研究结果说明，Omega-3 PUFA 可能通过增加肠道有益菌的比例来改善肠道菌群组成，恢复宿主定植抗力。此外，有文献报道Omega-3 PUFAs 通过诱导Nrf2 从Keap1 解离，启动抗氧化基因如SOD、HO-1和NQO-1的表达，从而降低氧化应激水平[34]。亦有文献报道，高氧化应激水平有利于肠杆菌和肠球菌的繁殖，而低氧化应激水平有利于乳酸杆菌等益生菌的繁殖[35]。因此，Omega-3 PUFAs 通过促进IAP 活性以及抗氧化应激等机制，起到增加肠道有益菌的比例的作用，从而恢复宿主定植抗力，改善肠道菌群失调，使脓毒症患者受益。

3.2 改善肠道屏障功能

肠道屏障功能障碍是导致肠道菌群失调及细菌移位的重要因素之一，与脓毒症的发展相关。研究表明Omega-3 PUFAs 可以减少炎症细胞因子和类花生酸的产生，从而缓解炎症引起的肠道黏膜损伤[36]。此外，动物实验显示，Omega-3 PUFAs 通过激活PPARγ 途径，从而上调肠道紧密连接蛋白的表达，揭示了其在肠道屏障功能中的保护作用[37]。以上研究结果表明，Omega-3 PUFAs 通过调节炎症反应及紧密连接蛋白的表达来改善肠道屏障功能。

3.3 抑制细菌移位

细菌移位与MODS 的发展密切相关。脓毒症患者肠道中SCFAs 水平降低，动物实验发现SCFAs 对脓毒症中的多器官功能衰竭具有保护作用[38]，这提示了SCFAs 可能在脓毒症病理生理学机制中扮演重要角色。研究表明，SCFAs 中的丁酸可能通过抑制NF-κB 介导的HMGB1基因表达，从而减弱肠道屏障功能障碍，减少炎症[39]。HMGB1 是一种晚期炎症介质，大量的HMGB1 可破坏肠道屏障，促进细菌移位[40]。由此推测，SCFAs 可能是通过抑制HMGB1基因表达从而抑制细菌移位。多项临床研究表明Omega-3 PUFAs 可以提高产SCFAs 的肠道菌群丰度，从而提高SCFAs 水平[29-31]。在WATSON等[30]研究中，将20 例健康志愿者随机分为Omega-3 PUFAs 干预组（4 g/d，DHA/EPA 混合补充剂）和无干预组，利用NGS 技术发现，提高Omega-3 PUFAs 后肠道内产丁酸的双歧杆菌、乳酸杆菌、罗斯伯里氏菌丰度，导致丁酸水平升高。另外，丁酸可以通过激活PPAR-γ 从而降低iNOS 的产生，最终阻碍肠上皮细胞产生硝酸盐，在一些致病菌如沙门氏菌的繁殖中，当缺乏硝酸盐时，这些致病菌的肠道比例会降低[41]，这意味着其有助于改善肠道菌群失调。AYDOGAN 等[42]研究表明，Omega-3 PUFAs 可通过刺激肠上皮细胞的生长及修复，防止肠黏膜萎缩，减少肠道细菌移位。由此可见，Omega-3 PUFAs 通过调节肠道菌群及其代谢产物SCFAs，影响肠黏膜萎缩，从而抑制细菌移位，改善肠道菌群失调，降低脓毒症患者发生多器官衰竭的风险。

4 总结与展望

脓毒症相关肠道菌群失调作为脓毒症常见的并发症，其机制目前尚不明确，并且可能导致脓毒症患者预后较差，而重新建立稳定的肠道微生态可能是治疗脓毒症的一种有效方法。尽管证明FMT 是恢复宿主定植抗力的有效治疗方式，但是其质量和安全性都难以控制，而且对于供体的要求高，流程复杂，目前仍然是具有潜在风险的不常用的复杂疗法。然而，Omega-3 PUFAs 在安全性、管理性、潜在益处等方面与FMT 比较，都具有一定程度的优势。

综上所述，Omega-3 PUFAs 通过调节肠道菌群及其代谢产物，改善肠道屏障功能，抑制细菌移位，从而达到改善肠道微生态的作用，对脓毒症相关肠道菌群失调具有一定的治疗潜力。在今后的研究中，Omega-3 PUFAs 是否能在改善脓毒症患者相关肠道菌群失调中取得真正的医学突破，仍然有待观察。尽管面临着巨大的挑战，但是可以预见到以肠道菌群为靶标的治疗方向为脓毒症患者的治疗提供了新策略。