肢端肥大症诊断和药物治疗进展——2021年《垂体协会肢端肥大症诊治指南更新》解读

谭惠文 ，覃萌 ，余叶蓉 ，2*，李建薇 ，2，蔡博文 ，姜曙

肢端肥大症是以生长激素（growth hormone，GH）分泌过多为特征的垂体神经内分泌疾病（Pi-NETs），其筛查和诊断要点及治疗药物的进展是目前临床医师关注的问题之一［1］。2021年2月Pituitary发表了《垂体协会肢端肥大症诊疗指南更新》［2］（以下简称为2021版指南），该指南更新是为了确保管理肢端肥大症患者的临床医生能够获得有关循证治疗的最新信息，从而优化诊疗结果。2021版指南重点关注最近的研究进展如何影响临床治疗决策和结果：（1）更新了肢端肥大症临床流行病学资讯；（2）更新肢端肥大症的诊断要点；（3）探讨了性别和年龄对手术疗效的影响；（4）关注肢端肥大症患者的生活质量；（5）更新了药物治疗尤其是联合治疗肢端肥大症的进展；（6）更新了放射治疗肢端肥大症的相关资讯。本文对2021版指南更新尤其是肢端肥大症药物治疗进展部分进行了详细解读。

1 肢端肥大症的临床表现和流行病学概况

肢端肥大症是一种起病隐匿的神经内分泌疾病，初始临床症状常不易察觉，部分患者表现为非特异性症状，如多汗、乏力、易疲劳等。GH和胰岛素样生长因子1（IGF-1）长期持续分泌过多可导致全身软组织、骨和软骨的过度增生，引起面容改变，手足长大、皮肤改变、内脏长大，以及骨关节病变和阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（obstructive sleep apnea syndrome，OSAS）等一系列相关并发症［1-2］。因此，2021版指南强烈推荐对于肢端肥大症患者进行高血压、糖尿病、心血管疾病、骨代谢和骨关节炎及OSAS的评估，并定期随访。与普通人群相比，肢端肥大症患者随着年龄的增长，罹患糖尿病、高血压、睡眠呼吸暂停和癌症的风险增加，而在老年肢端肥大症患者中左心室肥大更为常见。因此，2021版指南和《肢端肥大症诊治中国专家共识（2020版）》［3］均重点提及老年肢端肥大症人群。笔者认为，随着我国老龄化浪潮扑面而来，这样的建议无疑是契合时代需求的。另外，早期的研究结果显示，心血管疾病是肢端肥大症患者的主要死因，但近年的研究结果发现，癌症已上升为肢端肥大症的主要死因［4］；其原因可能与近年来肢端肥大症的治疗取得长足进展而使患者的预期寿命延长有关。肢端肥大症患者罹患甲状腺癌与结肠癌的风险与普通人群并无明显差别，因此，肢端肥大症患者在诊断之初应进行结肠镜筛查，此后结肠镜定期复查的频率与普通人群一致。

肢端肥大症的患病率为（40～125）/100万，年发病率为（3～4）/100万［2］。男性诊断时年龄常低于女性，平均年龄相差为4.5岁。尽管男性的确诊年龄较女性年轻，但女性发病率和死亡风险高于男性。在2008年之前的研究中肢端肥大症患者死亡率明显增加〔标准化死亡率（SMR）=1.76，95%CI（1.52，2.40），P<0.000 01〕，而在2008年之后的研究中，肢端肥大症患者死亡率与普通人群没有明显差异〔SMR=1.35，95%CI（0.99，1.85）〕［5］。更优化的诊疗方案和明显改善的生化控制使肢端肥大症患者死亡率发生了逆转性的变化，但韩国的全国性病例对照研究发现患有肢端肥大症的女性比男性死亡风险更高〔HR=1.75，95%CI（1.07，2.84）〕［6］。因此女性患者仍需更积极地筛查恶性肿瘤及肢端肥大症相关合并症。

2 关于肢端肥大症的诊断要点

GH和IGF-1是诊断肢端肥大症和随访评估疾病活动度的标志物［1-2］。肢端肥大症患者如果GH<1.0 μg/L和血清IGF-1水平下降至与年龄和性别相匹配的参考范围，则意味着其病死和致残风险明显降低，甚至接近普通人群的水平［4，6］。

在肢端肥大症诊断要点和疗效评估的生化标准上，2021版指南与之前版本保持了一致。

由于GH呈脉冲式分泌，不推荐根据随机GH诊断肢端肥大症［2］。肢端肥大症患者GH水平和口服葡萄糖耐量试验（OGTT）后GH谷值受年龄、体质指数（BMI）、性别和雌激素使用等诸多因素的影响。采用IDS-iSYS GH分析法评估OGTT期间GH谷值切点的多中心队列研究发现，BMI<25 kg/m2的队列组是BMI≥25 kg/m2队列组GH谷值的2倍多；研究还发现绝经前女性GH谷值较男性高，且绝经前女性中使用含雌二醇的口服避孕药（OC）的人群GH谷值是不使用OC人群的3倍多［7］。血清IGF-1水平是反映疾病程度的最佳指标。当GH与IGF-1结果不一致时，2021版指南推荐其他的GH作用标志物，如IGF结合蛋白3或酸敏性亚基来协助评估［8］。相较于2014年肢端肥大症诊疗指南，2021版指南强调需要考虑制订策略来改进当前的检测方法，并推荐可溶性Klotho评估肢端肥大症患者生存质量（QOL）［9］。近期研究表明，经鼻蝶垂体瘤摘除术（transsphenoidal surgery，TSS）术后6周IGF-1水平可能是评估大多数患者疾病活跃程度的早期指标。前期有研究表明IGF-1水平可能需要术后3个月才能达到稳定水平［10］，目前尚未明确推荐使用IGF-1水平预测患者术后的缓解情况。使用IGF-1预测术后缓解仍是一项公认的挑战。对于IGF-1水平轻度高于年龄相匹配的参考值上限、无海绵窦浸润和术后GH <1 μg/L的患者，3～6个月时重复评估IGF-1水平是必要的［10］。

通过测定GH和IGF-1水平来监测肢端肥大症疾病活动状况和患者术后生化控制程度十分必要，且灵敏度和特异度较高的GH、IGF-1检测方法正在不断的标准化过程中，而是否采用新的分析方法评价治疗情况需要临床进一步评估［2，8］。笔者认为当GH和IGF-1指标不一致时，其临床意义需要临床医师综合研判。鉴于不同IGF-1试剂盒测量的灵敏度和特异度不同，加之测量目标人群和参考范围的差异，每个实验室有必要建立自己的参考范围。

3 性别和年龄对手术治疗效果的影响

关于不同性别和年龄是否会对肢端肥大症手术治疗效果产生影响，同样是临床医师极为关心的话题。目前的临床流行病学数据显示，女性患者虽然术前IGF-1水平低于男性，并且其肿瘤细胞的颗粒类型（稀疏或致密颗粒）与男性无异，但其肿瘤的直径更大、侵袭性更强，因此肿瘤全切率更低，术后缓解率低于男性［11-12］。年龄因素对手术治疗效果的影响目前尚不完全清楚。一项单中心研究收集57例年龄≥65岁的肢端肥大症患者进行分析，结果显示其手术缓解率为73.7%，但鉴于这些患者肿瘤的体积较小并且侵袭率低［13］，因此年龄似乎并不是术后缓解的预测指标。一项收集了87例经TSS的肢端肥大症患者的研究结果显示，65岁以下患者组与65岁以上患者组围术期并发症和/或内分泌缓解率间无明显差异，术后新出现的垂体功能减退发生率也相似［14］。

手术是肢端肥大症的一线治疗方案，原则上凡是确诊的肢端肥大症患者皆有手术干预指征和风险评估的必要。2021版指南更新要点总结：女性尤其是绝经后女性，可能会表现出较低的TSS缓解率；患者年龄可能不是手术结果的预测因素，也不影响TSS手术疗效和术后并发症缓解。

4 关注肢端肥大症患者的生活质量

肢端肥大症的治疗对改善健康相关的生活质量非常重要。一项通过手术和/或药物治疗实现肢端肥大症疾病控制的前瞻性研究结果显示，患者的生活质量均得到改善，尤其是在治疗开始的第1年［15］。不管是使用肢端肥大症患者生活质量量表（Acromegaly Quality of Life Questionnaire，Acro-QoL）还是肢端肥大症症状问卷（Patient Assessed Acromegaly Symptom Question，PASQ），亦或是最近开发的肢端肥大症治疗满意度问卷（Acromegaly Treatment Satisfaction Questionnaire，Acro-TSQ），均显示出疾病的控制使肢端肥大症患者生活质量得到改善，特别是对于使用注射型生长抑素受体配体（somatostatin receptor ligands，SRLs）治疗的患者［16］。加强患者与医疗工作者之间的沟通以及更有效的控制症状的疗法能进一步改善肢端肥大症患者的治疗，并提高患者生活质量［1］。由于各项研究异质性的方法学与研究设计、评估工具的差异和不同的患者组群，性别和生活质量之间的关系仍不清楚。

5 肢端肥大症药物治疗进展与更新

对腺瘤切除术后未缓解或不适合手术的肢端肥大症患者，建议采用药物治疗。药物治疗选择包括SRLs（如奥曲肽、兰瑞肽和帕瑞肽）、多巴胺受体激动剂（如卡麦角林）和GH拮抗剂（如培维索孟）等［1-3］。2021版指南基于最新的循证医学证据重点提出了美国食品药品监督管理局（FDA）批准的新的肢端肥大症治疗药物以及新的药物联合治疗方案［2］。

5.1 SRLs 95%的垂体GH细胞腺瘤表达生长抑素受体亚型2（somatostatin receptor subtype 2，SSTR2）或生长抑素受体亚型5 （somatostatin receptor subtype 5，SSTR5），而SSTR的表达是SRLs治疗肢端肥大症的病理学基础［17］。第一代SRLs包括奥曲肽、奥曲肽长效缓释剂（long-acting release，LAR）和兰瑞肽LAR。第一代注射用长效SRLs（包括奥曲肽LAR与兰瑞肽LAR两种等效的长效制剂）是肢端肥大症的主要药物治疗方法，主要靶向为SSTR2，其基础是SSTR2介导的抗分泌和抗增殖特性，两种药物均具有良好的安全性和葡萄糖稳态［16-18］。第二代SRLs为帕瑞肽长效缓释剂，其靶向为多种生长抑素受体，且对SSTR5的亲和力最高，其次为SSTR2、SSTR3和SSTR1［19］。帕瑞肽于2014年被FDA和欧洲药品管理局批准用于治疗肢端肥大症。口服奥曲肽胶囊（oral octreotide capsules，OOC）为新型 SRLs，于 2020年已被FDA批准用于治疗肢端肥大症。帕瑞肽与OOC共同作为肢端肥大症的治疗药物，SRLs主要用于手术后未达生化缓解患者的治疗，但目前不推荐手术前所有患者常规采用SRLs治疗。2021版指南对其进行了详细的介绍。

5.1.1 注射型SRLs 多项研究表明基线时的患者人群及肿瘤特异性的预测因子可能预测患者对SRLs的长期生化反应，而治疗早期肿瘤体积并不是后续肿瘤体积控制的准确预测因子［19］。因此，治疗前确定最可能获益于SRLs的人群非常重要。2021版指南指出，对120 mg·次-1·4周-1兰瑞肽疗效良好的预测因子为性别（女性）、年龄较大、基线IGF-1水平较低及肿瘤MRI T2低信号，其中基线IGF-1水平是兰瑞肽临床疗效的最佳预测因子，其次是体质量，疗效评价时应酌情考虑这些预测因子的影响。

最近的前瞻性研究证实，对于先前使用长效SRLs得到控制的患者，延长兰瑞肽120 mg的给药间隔（>4周）可能有效。帕瑞肽与第一代长效SRLs相比，具有更佳的生化控制率和相似的安全性，但高血糖相关不良事件的发生频率和程度较高［20］。多项国际研究结果表明［21-23］，使用兰瑞肽或奥曲肽LAR后疾病未得到有效控制继而转换为帕瑞肽治疗的患者，或者最初随机接受帕瑞肽治疗的患者中，15%～54%可在研究结束前达到生化控制。使用60 mg 帕瑞肽与40 mg 帕瑞肽相比，生化控制率更高，但同时引起糖代谢异常的风险也越高［23］。帕瑞肽引起的糖代谢异常可能是胰岛素和肠促胰岛素分泌受损所致，而与帕瑞肽相关的高糖血症的严重程度在很大程度上取决于基线时的血糖控制程度。大多数新发糖尿病患者在接受帕瑞肽治疗的同时服用降糖药物可将糖化血红蛋白水平控制在7%以下，很少患者因为高血糖症而停止治疗［24］。

新近的研究结果均证实了对使用兰瑞肽或奥曲肽LAR治疗的患者应用帕瑞肽的有效性，但由于帕瑞肽治疗诱发高糖血症或糖尿病的发生率很高［22］.2021版指南强调使用帕瑞肽的同时需要仔细筛查和监测血糖相关的不良反应，并优先考虑用于糖代谢正常的奥曲肽或兰瑞肽耐药患者。

5.1.2 OOC OOC是奥曲肽的口服剂型，在肠溶性包衣的明胶胶囊中含有未修饰的奥曲肽悬浮在中链脂肪酸辛酸钠的亲脂介质中，通过肠上皮细胞间紧密连接的短暂打开，奥曲肽释放并经细胞旁途径被吸收［19］。OOC于2020年6月获得FDA批准，用于对使用奥曲肽或兰瑞肽有效并耐受的肢端肥大症患者的长期维持治疗。

多项3期临床试验证实了OOC对肢端肥大症患者治疗的有效性，指南强烈推荐OOC适用于对注射奥曲肽或兰瑞肽已表现出完全或部分生化应答的患者［19，25］。在3期随机、安慰剂对照、双盲的OPTIMAL试验中，OOC组58%的患者达到了生化控制，与安慰剂组对比差异显著［25］。在另一项多中心试验中，将使用第一代长效SRLs治疗达到3个月以上疾病控制的患者改为每天餐前至少1 h或饭后2 h以上两次服用OOC，2～5个月内将剂量从40 mg/d逐渐上调至60 mg/d或80 mg/d，再经过7个月的固定剂量核心期与6个月的自愿延长期，有65%和62%的参与者分别在核心期和延长期结束时达到生化控制且85%得到控制的患者维持生化应答［26］。研究表明，对注射SRLs有应答的患者是OOC治疗的适用人群，与第一代SRLs耐药相关的肿瘤特征（如MRI T2高信号、稀疏颗粒型肿瘤）可预测患者对OOC的耐药性，但证据不足，且国内最新肢端肥大症诊疗指南不推荐对预测有对奥曲肽耐药的肿瘤特征的患者使用OOC［3］。2021版指南也指出目前尚缺乏将OOC作为SRLs初治患者的主要治疗药物或者将患者从帕瑞肽转换为OOC有效的证据，故临床医师在临床诊疗中应谨慎决策。

服用OOC 20 mg与皮下注射0.1 mg奥曲肽具有相似的药代动力学，其t1/2分别为2.25 h和2.38 h；然而在标准膳食后，OOC中的奥曲肽失去了90%的生物利用度［26］。因此，2021版指南推荐OOC起始剂量为40 mg/d（20 mg/次，2次/d），强调每日定时随餐给药，即每日餐前至少1 h或餐后2 h以上服用，以最大限度地提高奥曲肽的生物利用度。40 mg/d的剂量是OOC批准的起始剂量，而60 mg/d的起始剂量对大多数患者可能是最佳且安全的剂量［27］。考虑到药物浓度在SRLs注射周期末的降低可能导致IGF-1水平升高而加重肢端肥大症的疾病症状，同时为了避免缓慢的剂量递增导致疾病症状和体征的复发以及丧失对IGF-1的生化控制，新版指南推荐OOC应该在先前计划注射SRLs的时间开始启用，同时根据IGF-1的水平和临床症状，推荐OOC每2～4周增加20 mg，这比通常每3个月上调1次剂量的注射型SRLs的上调速度更快。

有89%服用OOC的患者报告有不良反应，大多数（92%）为轻度至中度，与剂量无关，未发现与治疗相关的严重不良事件发生［25-27］。OOC常见不良反应包括恶心、腹泻、头痛及关节痛等，这与已知的奥曲肽不良反应一致［26］。服用OOC治疗的患者中有8%的患者报告了无症状胆结石，与使用注射型SRLs中36%的患者发生胆结石相比胆结石发生率反而更低［26，28］。较注射型SRLs明确的优势在于，OOC不存在注射部位的相关不良反应［26］。笔者认为，由于肽类制剂注射给药不便和成本高昂的缺点，OOC这类新型药物的诞生实现了给药途径的创新突破，有利于提高肢端肥大症患者治疗的依从性。

5.2 GH受体拮抗剂 培维索孟是人GH受体拮抗剂，与内源性GH竞争性结合GH受体，阻断外周IGF-1的产生。一项纳入2 090例患者、随访10年的ACROSTUDY研究结果显示［29］，培维索孟对IGF-1的生化控制率为73%，6.8%的患者垂体MRI可见肿瘤生长，仅3%的患者出现转氨酶一过性升高大于3倍参考值上限。该研究证实了长期使用培维索孟治疗肢端肥大症患者有效且安全。另一项基于真实世界研究的荟萃分析也显示出与ACROSTUDY研究相似的结果［30］。同时，对ACROSTUDY研究的进一步分析显示，在随访第4年，培维索孟治疗使糖耐量受损患者的患病率从基线时的11%降至6.4%，使53%基线IGF-1升高的糖尿病患者IGF-1降至正常［31］。另一项荟萃分析亦发现，培维索孟单药治疗对空腹血糖、空腹血浆胰岛素、糖化血红蛋白和评估胰岛素抵抗的稳态模型均有明显改善，且糖代谢改善均与IGF-1无关［32］。2021版指南指出，培维索孟可改善糖尿病患者糖代谢水平，其血糖改善不依赖于对IGF-1水平的控制，也不影响非糖尿病患者的血糖终点［31-32］。需要注意的是，2021版指南特别提出，已有多项研究结果表明，糖尿病患者和BMI较高的患者为达到IGF-1正常化需要较高剂量的培维索孟和更快的剂量上调速度。

培维索孟作为肢端肥大症的新型治疗药物，其不良反应包括肝酶升高、注射点局部反应以及脂肪肥厚或萎缩（可逆性）［29-31］。指南指出接受培维索孟药物治疗的患者应监测肝功能，若转氨酶一过性升高大于3倍参考值上限则考虑停药。

5.3 SRLs+培维索孟联合治疗 联合使用作用机制不同的药物可能会对疾病控制起到协同作用，并减少单一药物相关的不良反应和药物注射频次及总剂量，长期治疗可提高潜在的成本效益［33］。

第一代SRLs（奥曲肽LAR或兰瑞肽）+培维索孟。相比高剂量SRLs联合每周培维索孟或低剂量SRLs联合每日培维索孟治疗的组合方案，每月10 mg奥曲肽LAR或60 mg兰瑞肽联合每周40～160 mg培维索孟的治疗方案，以相当低的成本使96%的患者达到生化控制。2021版指南推荐对于需要联合治疗的患者，低剂量奥曲肽LAR或兰瑞肽加上每周培维索孟治疗是一种成本效益高的方案［33］。遗憾的是，培维索孟目前尚未在我国上市。

第二代SRLs（帕瑞肽）+培维索孟。对于以前接受第一代SRLs和培维索孟联合治疗达到疾病控制的患者，改用帕瑞肽可以控制大多数患者IGF-1水平，帕瑞肽联合培维索孟的治疗组合，即使在培维索孟剂量始终较低的情况下也可使生化控制率超过70%。然而，添加培维索孟并不能改善帕瑞肽诱发的高比例高糖血症。PAPE研究显示对于使用第一代SRLs联合培维索孟治疗使疾病控制良好的患者改为帕瑞肽联合或不联合培维索孟治疗时，在试验24周培维索孟剂量减少了66.1%，73.8%的患者（包括93%的单药治疗组患者和67%的联合治疗组患者）IGF-1水平恢复至参考范围，但36.1%的患者新发糖尿病，同时需要降糖药物治疗的患者较基线增加了44%［34-35］。而帕瑞肽单药治疗组与帕瑞肽联合培维索孟治疗组相比，糖化血红蛋白水平相似，表明培维索孟可能通过改善胰岛素敏感性来改善血糖，但不能抑制帕瑞肽诱发的高血糖驱动的胰岛素分泌。

联合用药治疗可以提高肢端肥大症疗效、减少药物注射频次及总药物剂量、避免单一药物相关的不良反应，有助于改善长期治疗的潜在成本效益，从而提高患者的依从性［22，33］。帕瑞肽加培维索孟的联合用药也可以产生超过70%的生化控制率。然而，添加培维索孟并不能改善帕瑞肽引起的高血糖率［36］。新指南指出应慎重选择帕瑞肽联合培维索孟的组合治疗方式。

6 放射治疗更新

肢端肥大症放射治疗起效慢，对GH细胞腺瘤获益有限，且常发生垂体前叶功能减退，手术治疗不成功、药物治疗效果不佳或不能耐受药物治疗时可考虑放射治疗。对接受立体定向放射外科（single-fraction Gamma Knife stereotactic radiosurgery，SRS）治疗和分割放射治疗（fractionated radiotherapy，FRT）的患者进行的长期随访发现，约有一半患者达到并维持了生化控制；然而，高达1/3的垂体功能正常的患者会出现垂体功能减退。在SRS组中，29%的患者中位随访29.5个月出现垂体功能减退，而FRT组的促肾上腺皮质激素缺乏和促甲状腺激素缺乏比SRS组更为常见［37］。2021版指南指出，对放射治疗的肢端肥大症患者进行持续监测十分必要。

7 小结

综上，2021版指南立足于最新的循证医学证据，聚焦肢端肥大症诊疗相关问题，对包括临床症状、流行病学、诊断要点与激素检测、手术疗效影响因素、生活质量、药物治疗与放射治疗为主的几个方面进行了阐述。2021版指南倡导肢端肥大症的规范诊治和长期随访，重点规范长效SRLs的治疗，也详细介绍了OOC及FDA审批的注射型SRLs（帕瑞肽）和GH受体拮抗剂（培维索孟）及其联合治疗的有效性和局限性，提示临床问题还有待进一步完善和解决。综上，新版指南有助于提高广大全科医生及专科医师对于肢端肥大症的理解，切实地指导临床实践，更好地指导和规范化肢端肥大症的诊疗，改善肢端肥大症患者预后。

作者贡献：谭惠文、余叶蓉负责文章的构思与设计；余叶蓉、李建薇、蔡博文、姜曙进行研究的实施与可行性分析，论文修订；谭惠文、覃萌、李建薇进行文献收集；谭惠文、覃萌进行文献整理并撰写论文；余叶蓉负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责、监督管理。

本文无利益冲突。