乳腺浸润性小叶癌的临床病理特征、诊疗现状及展望

樊紫瑜，房煊，张晟

乳腺浸润性小叶癌（invasive lobular carcinoma，ILC）由FOOTE等［1］于1946年首次提出，其是第二大常见浸润性乳腺癌组织学亚型，具有独特的形态、分子学特征和生物学行为。尽管大多数乳腺ILC患者激素受体（hormone receptor，HR）呈阳性表达且对内分泌治疗反应良好，但近年研究证实其长期预后较既往研究报道差，因此众多学者开始对该类肿瘤的分子生物学特征及当前治疗模式进行重新思考。本文主要围绕乳腺ILC的流行病学及临床特征、病理学及分子特征、诊断、治疗、预后、未来治疗方向等进行了综述，以期为临床医师更好地了解并优化乳腺ILC的临床诊断和个体化治疗提供参考。

本文要点：

乳腺浸润性小叶癌（ILC）主要发生于50～60岁绝经后女性，肿瘤体积较大，常呈多中心及多灶性，双侧乳房受累多见，在过去的三十年里，其发病率明显升高。E-钙黏蛋白表达缺失是乳腺ILC最主要的分子特征，可导致细胞间缺乏黏附性、肿瘤呈弥漫性浸润生长，这给疾病诊断和病灶范围的准确评估带来了一定挑战。目前，关于乳腺ILC患者的预后研究仍存在矛盾，但总体而言患者预后并不如既往研究报道的那样良好，因此可能有必要将其作为独立的临床实体进行特异性研究。随着分子生物学研究不断进展及乳腺ILC的分子图谱进一步完善，将有越来越多的潜在治疗靶点逐渐“浮出水面”，这对于实现乳腺ILC患者的精准治疗及改善患者预后具有重要意义。

1 乳腺ILC的流行病学及临床特征

世界卫生组织（World Health Organization，WHO）国际癌症研究机构（International Agency for Research on Cancer，IARC）发布的最新数据表明，近年来乳腺癌发病率明显升高，现已正式取代肺癌成为全球第一大癌症［2］。在过去的三十年里，乳腺ILC发病率也明显升高（约为65%），之后一段时间内乳腺ILC发病率虽出现短暂下降，但整体上仍呈上升趋势［3］。据统计，在西方国家乳腺ILC约占浸润性乳腺癌的5%～15%［4］，而在非洲和亚洲等地区乳腺ILC在浸润性乳腺癌中所占比例均较低；在我国乳腺ILC约占浸润性乳腺癌的3.2%［5］。

除激素暴露、饮酒、超重等危险因素外，遗传因素也在乳腺ILC的发生、发展中发挥着重要作用［4］。研究表明，在遗传性弥漫性胃癌或CDH1基因突变患者或家系中，女性患乳腺ILC的累积风险较高（约为39%）［6］；乳腺ILC患者一级亲属乳腺癌及胃癌家族史较乳腺浸润性导管癌（invasive ductal carcinoma，IDC）患者更多见［7］。

乳腺ILC主要发生于50～60岁绝经后女性，平均发病年龄较乳腺IDC患者大1～3岁，但由于其浸润生长方式通常不会破坏解剖结构或引起实质性结缔组织反应，因此临床上多表现为边界不清的肿块，有时甚至仅表现为乳腺组织增厚［8］。与乳腺IDC相比，乳腺ILC体积偏大，常呈多中心及多灶性，双侧乳房受累比例及淋巴结转移率均较高［3，9］。在转移模式上，乳腺ILC与乳腺IDC一样以骨转移最常见，肺转移、脑转移相对少见，还可能发生其他特殊部位（如腹膜、胃肠道、卵巢和眼眶等）转移［8，10］。

2 乳腺ILC的病理学及分子特征

乳腺ILC大体病理上主要表现为边界不清的质硬、不规则肿块，切面呈纤维性外观，部分患者可仅表现为质韧区或无明显改变［11］。乳腺ILC镜下多见体积小、均匀一致且缺乏黏附性的癌细胞，可单个、散在弥漫于纤维间质中，也可以单行线状、靶样、片状、实性巢状或腺泡状等方式排列，表现形式多样。2012年WHO制定的乳腺肿瘤组织学分类［12］将乳腺ILC进一步分为经典型、实性型、腺泡状型、小管状型、多形性及混合型。研究表明，多数乳腺ILC患者肿瘤浸润淋巴细胞（tumor infiltrating lymphocytes，TILs）浸润水平较低，而高TILs水平可能与患者较差的预后相关，这与三阴性及人类表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor-2，HER2）阳性乳腺癌明显不同，但TILs在乳腺ILC患者中是否具有预后指示作用还有待更多研究进一步验证［13］。

乳腺ILC患者癌细胞常表达与良好预后相关的生物标志物，而与不良临床行为相关的标志物如Ki-67、HER2、p53、基底 /肌上皮标志物〔CK14、CK5/6、表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）、p63〕等［14］则很少表达。研究表明，经典型乳腺ILC患者雌激素受体（estrogen receptor，ER）阳性率约为95%、孕激素受体（progesterone receptor，PR）阳性率约为70%，腺泡状型乳腺ILC患者ER阳性率最高（可达100%），多形性乳腺ILC患者ER阳性率则较低（约为76%）［14］。同时，乳腺ILC患者雄激素受体（androgen receptor，AR）阳性率也较高，为90.0%～97.8%［15］。另有研究表明，乳腺ILC分子分型中最常见的是管腔型（占97.6%），其次为三阴性（占1.8%），而HER2阳性占比最少（占0.6%）［16］。

E-钙黏蛋白表达缺失主要由位于染色体16q22上的CDH1基因突变所致，是乳腺ILC最主要的分子特征，而与E-钙黏蛋白共同构成细胞间黏附连接的α-catenin、β-catenin、γ-catenin表达缺失和p120 catenin细胞质异位分布也是乳腺ILC的重要特征［14］。因此，临床上常联合检测E-钙黏蛋白与p120 catenin或其他几种钙黏蛋白以鉴别乳腺ILC。近年研究发现，大多数乳腺ILC患者癌细胞胎盘钙黏蛋白（P-cadherin）表达缺失，但在具有管状结构成分的细胞中P-cadherin常呈阳性表达，这与E-钙黏蛋白向P-cadherin转换有关，而这种转换可重建部分细胞间黏附连接、促进管状结构形成，因此联合检测E-钙黏蛋白和P-cadherin有助于鉴别乳腺IDC/小叶混合癌与小管状型ILC［17］。在基因组变化方面，乳腺ILC患者除特征性的CDH1基因突变外，还存在其他染色质改变（1q重复、8q12及11q13扩增）和驱动基因突变（TBX3，FOXA1，PIK3CA，PTEN，AKT1等）， 其 中 TP53、ESR1和ERBB2基因突变与乳腺ILC更具侵袭性的生物学行为相关［18］。

MOTANAGH等［19］于2020年报道了1例误诊病例，该病例起初被诊断为包裹性乳头状癌，但通过显微镜下观察发现癌细胞延伸至“乳头状癌”的包膜外，生长方式类似于ILC，后经免疫组化染色发现E-钙黏蛋白表达缺乏，最终被认定为小叶癌的新变种，提示尽管乳腺ILC自被发现至今已70余年，但当前对乳腺ILC的认识仍存在一定局限性，仍有必要进行更为全面的研究。

3 乳腺ILC的诊断

3.1 乳腺X线检查 研究表明，乳腺钼靶摄影诊断乳腺ILC的灵敏度较低（为57%～81%），约34.9%的乳腺ILC患者病变仅在一个视图中可见，约30.0%的乳腺ILC患者乳腺钼靶摄影检查结果为阴性；在异常征象方面，乳腺ILC患者最多见的是边缘模糊或毛刺状肿块、不对称致密影及结构扭曲，钙化相对少见［20］。鉴于乳腺钼靶摄影诊断乳腺ILC灵敏度较低的原因可能与乳腺ILC同周围组织缺乏对比有关，因此部分学者对其他乳腺X线检查技术进行了探索［20］：数字乳腺断层合成技术（digital breast tomosynthesis，DBT）可减少组织结构在二维图像上的重叠程度，增加对结构扭曲、毛刺征等的检出率，提高乳腺ILC诊断灵敏度［21］；对比增强数字化乳腺摄影（contrast-enhanced digital mammography，CEDM）利用造影剂增加局部对比度，可提高病灶识别敏感性和病灶范围评估准确性，并能在38.7%（12/31）的患者中正确识别出其他检查未显示的病变，具有良好的应用前景［22］。因此，在临床工作中应结合患者具体情况选择合适的乳腺X线检查手段以提高乳腺ILC诊断灵敏度。

3.2 超声检查 研究表明，超声检查诊断乳腺ILC的灵敏度为68%～98%，在鉴别多中心与多灶性ILC及评估肿块大小方面优于乳腺钼靶摄影，但在判断腋窝淋巴结转移方面灵敏度较低（约为32%）［23］。乳腺ILC患者最常见的超声表现为不均匀低回声肿块，边缘呈模糊、毛刺状或成角，后方伴或不伴声影，部分患者可表现为不均匀低回声、边界不清区域甚至正常声像［20］。不同分子分型的乳腺ILC患者超声表现各具特点，其中管腔型患者肿块边缘常呈毛刺状，HER2阳性患者多表现为边缘微小叶，而基底样患者则趋向于边缘模糊，同时管腔型、HER2阳性患者血流信号多存在于肿块边缘，而基底样患者血流信号多出现在肿瘤内部［24］。

3.3 磁共振成像检查 磁共振成像检查诊断乳腺ILC的灵敏度较高（为93%～99%）［25-26］，但较高的灵敏度常伴有一定程度特异度损失。BARKER等［27］研究发现，38%（22/58）的乳腺ILC患者经磁共振成像检查发现了乳腺钼靶摄影和超声检查均未发现的问题，但其中41%（9/22）的患者进一步检查结果为阴性，提示临床应认真评判磁共振成像检查所发现的异常征象，避免盲目依赖及导致过度治疗。不均匀肿块样强化、边缘不规则或呈毛刺状是乳腺ILC患者最常见的磁共振成像表现，但有20%～40%的乳腺ILC患者磁共振成像表现为非肿块样强化并呈线样、段样、区域或弥漫分布［20］。需要指出的是，尽管磁共振成像检查在多灶性乳腺ILC及对侧乳房病变检测方面具有优势，但其在乳腺ILC患者术前应用方面尚存争议：部分学者认为术前磁共振成像检查可降低乳腺ILC再手术率和保乳手术（breastconserving surgery，BCS）切缘阳性率、提高对侧乳腺癌检出率，具有重要的应用价值［28-29］；部分学者认为术前磁共振成像检查不仅未明显降低乳腺ILC再手术率，还增加了乳房切除比例，在患者生存方面也无明显获益［27，30-31］。2020年美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南指出，对于体检、乳腺钼靶摄影、超声检查难以确定及充分评估的乳腺ILC，磁共振成像检查可能有益［32］。由于小叶癌组织学并非是磁共振成像检查的应用指征，因此不建议对所有乳腺ILC患者常规使用，但对于乳腺组织致密者，磁共振成像检查可能更具优势［26］。

除上述检查外，乳腺特异性γ成像（breast-specific gamma-imaging，BSGI）在乳腺ILC的临床诊断中也具有良好的应用价值。BSGI通过利用正常乳腺组织与肿瘤组织对99Tcm-sestamibi等放射性示踪剂的摄取差异而实现乳腺功能成像，用于诊断乳腺ILC具有较高的灵敏度（为89%～93%）和特异度（约为79%）［20］。与磁共振成像检查相比，BSGI的优点在于能发现更多病变、临床上更容易判读、患者耐受性更好，但同时也存在辐射暴露增加、判断微小病变及腋窝淋巴结转移的灵敏度较低等不足［33］。总之，弥漫性浸润生长方式给乳腺ILC的早期诊断及病变范围的准确评估带来了一定挑战，不同检查手段之间优势互补或可进一步提高其诊断水平。

4 乳腺ILC的治疗

4.1 手术治疗 乳腺癌的手术治疗方式主要包括BCS、乳房切除术等，但由于乳腺ILC特殊的浸润生长方式及多灶性/多中心表现，因此部分学者对BCS的安全性提出了质疑。近年研究表明，乳腺ILC与乳腺IDC患者BCS后局部复发率无显著差异［34］，行BCS与乳房切除术的乳腺ILC患者术后生存率也无显著差异［35］，即使肿瘤负荷较大（直径≥4 cm）者行BCS也可获得与乳房切除术相似的肿瘤控制效果［36］。有学者认为，乳腺ILC患者行BCS时应留有较宽切缘以保证切缘阴性，但SAGARA等［37］研究证实相关指南建议的阴性切缘标准（即“切缘墨染无肿瘤细胞”）在乳腺ILC患者中同样适用且安全，而在手术时采用肿瘤整形技术（oncoplastic surgery，OPS）和残腔环切可进一步降低切缘阳性率，提高保乳成功率［38］。在腋窝淋巴结转移方面，乳腺ILC患者非前哨淋巴结（non-sentinel lymph node，non-SLN）转移率较高，但与non-SLN转移相关的危险因素主要是TNM分期为T3～4期、＞2个前哨淋巴结活检（sentinel lymph node biopsy，SLNB）阳性及非管腔型分子分型，与乳腺ILC组织学分型无关［39］，因此现阶段对于乳腺ILC腋窝淋巴结的处理仍同其他类型乳腺癌。总而言之，BCS是乳腺ILC患者较合适的治疗方式，且在手术时可酌情考虑采用OPS及残腔环切以提高保乳成功率。

4.2 新辅助治疗

4.2.1 新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NAC） NAC不仅可降低肿瘤分期、使不可手术及不可保乳者手术及保乳可能性增加、提高保乳率，而且能获得药物治疗反应相关信息，在乳腺癌的治疗中具有重要作用，但乳腺ILC对NAC敏感性较差，病理完全缓解（pathologic complete response，pCR）率较低（约为2%），而较低的pCR率主要与肿瘤固有特征更相关（HR、HER2表达情况），与组织学分型无关［40］。此外，采用NAC的乳腺ILC患者在降低肿瘤分期及切缘阳性率、提高保乳率等方面的临床获益不如乳腺IDC患者，而考虑到NAC的毒副作用等，因此一般不建议乳腺ILC患者采用 NAC［41］。

4.2.2 新辅助内分泌治疗（neoadjuvant endocrine therapy，NAET） 多数乳腺ILC患者HR呈阳性表达，因此NAET被认为是其潜在有效的新辅助治疗手段。DIXON等［42］在一项前瞻性研究中发现，60例ER阳性绝经后乳腺ILC患者采用来曲唑治疗3个月内平均肿瘤体积减小66%，67%（40/60）的患者平均治疗9个月时可接受手术治疗，术后中位随访3.6年无一例患者出现复发、转移，证实了NAET对乳腺ILC的有效性。由于目前尚无指南或临床试验对乳腺ILC患者的NAET药物选择做出推荐或得出明确结论，因此，其NAET仍需参照HR阳性乳腺癌患者以获得最佳疗效：绝经后患者使用芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitors，AIs），绝经前患者优先考虑卵巢抑制剂联合AIs［43］。此外，乳腺ILC患者NAET最佳疗程也尚未定论，一般建议为3～6个月，在肿瘤持续缓解的情况下可适当延长治疗时间［43］。

近年来，在ER阳性HER2阴性乳腺癌患者NAET中联合使用靶向药物（如CDK4/6抑制剂等）已被多项临床试验证实为有前景的治疗策略，但针对乳腺ILC患者的相关研究较少。目前开展的乳腺ILC患者NAET相关临床试验主要包括PELOPS试验（临床试验注册网站标识符：NCT02764541）和ROSALINE试验（临床试验注册网站标识符：NCT04551495），其中PELOPS试验旨在评估单用NAET与NAET联合CDK4/6抑制剂（Palbociclib）治疗HR阳性早期乳腺ILC患者的疗效，现已完成受试者招募但尚未公布试验结果；ROSALINE试验旨在利用ROS1抑制剂与CDH1基因突变的合成致死作用评估ROS1抑制剂联合内分泌治疗药物治疗乳腺ILC患者的疗效，预计于2023年完成。上述临床试验研究数据或可为乳腺ILC的NAET提供新方向。

4.3 辅助治疗

4.3.1 辅助化疗 与NAC相似，乳腺ILC患者行辅助化疗的获益同样有限：MARMOR等［44］在一项回顾性研究（n=4 368）中发现，接受辅助化疗的ER阳性HER2阴性乳腺ILC患者10年总体生存率与仅接受内分泌治疗者相比并未明显改善（94%比92%）；HU等［45］通过对12 334例乳腺ILC患者中位随访42个月发现，辅助化疗不仅未改善其总体生存情况（P=0.553），还增加了疾病特异性死亡风险（P=0.004）。但也有研究发现，辅助化疗对乳腺ILC患者的无病生存期（disease-free survival，DFS）及总体生存期有益（P=0.01），尤其是经临床病理学评分确定的高风险亚组（淋巴结受累、肿瘤直径＞2 cm、淋巴管转移者）［46］。因此，辅助化疗对乳腺ILC患者是否有益尚不明确，必要时可利用分子检测等手段评估辅助化疗的效益比、避免不必要的治疗。

4.3.2 辅助内分泌治疗 目前，乳腺癌患者辅助内分泌治疗药物的选择主要取决于绝经情况，其中绝经前患者一般选用他莫昔芬，绝经后患者则选用AIs（包括阿那曲唑、来曲唑、依西美坦），而这一原则同样适用于乳腺ILC患者。FILHO等［47］通过中位随访8.1年发现，绝经后乳腺ILC患者DFS从他莫昔芬中的获益小于绝经后乳腺IDC患者（66%比75%），而在绝经后乳腺ILC患者中，采用来曲唑辅助治疗者的DFS获益大于单用他莫昔芬者〔风险比为0.38，95%CI（0.22，0.67）〕，提示绝经后乳腺ILC患者对他莫昔芬具有内在抗性，辅助内分泌治疗药物应优先选用AIs。STRASSERWEIPPL等［48］通过比较甾体类AIs（依西美坦）与非甾体类AIs（阿那曲唑）治疗绝经后乳腺ILC患者的疗效发现，采用阿那曲唑治疗者预后较好（P=0.05），这进一步奠定了非甾体类AIs在乳腺ILC患者辅助内分泌治疗中的重要地位。目前，一项旨在比较他莫昔芬、阿那曲唑、氟维司群在绝经后乳腺ILC患者中内分泌治疗效果的临床试验（临床试验注册网站标识符：NCT02206984）正在进行中，而该临床试验结果公布后或许能有效鉴定出乳腺ILC敏感的内分泌治疗药物。

4.4 放疗 乳腺癌患者的放疗主要包括术前、术后辅助放疗及晚期姑息性放疗，但针对乳腺ILC患者的放疗研究很少。一项回顾性研究结果显示，术后辅助放疗可将乳腺ILC患者5年疾病特异性生存率从81%提高至85%（P=0.000 3），提示术后辅助放疗可能对乳腺ILC患者有益［49］，但仍需更多研究证实。此外，加速部分乳腺短程照射（accelerated partial breast irradiation，APBI）治疗具有放疗时间短、毒副作用小等优点，近年来已被广泛应用于临床，其主要包括术中放疗、近距离放疗及外照射放疗［50］。LEONARDI等［51］研究发现，行保乳术中放疗的乳腺ILC患者5、10年同侧乳腺肿瘤复发率均高于乳腺IDC患者（P=0.03），而根据肿瘤大小进行分层分析，在肿瘤直径≤1 cm亚组中也得出了类似结论，推测其原因可能与乳腺ILC患者原发肿瘤周围存在微小病灶而放疗范围相对不足有关。因此，对于乳腺ILC患者，是否应建议其行辅助放疗还有待进一步研究，而行APBI则需谨慎，尤其是在病灶范围不能准确评估的情况下。

4.5 抗HER2靶向治疗 近年来，关于乳腺癌靶向治疗药物的临床试验不断开展，但关于抗HER2靶向治疗对特定乳腺ILC亚型患者获益程度的可用数据较少。METZGER-FILHO等［52］通过中位随访4年发现，HER2阳性乳腺ILC（n=187）与IDC患者（n=3 213）采用曲妥珠单抗治疗后在疾病复发模式和获益程度上均无显著差异，而尽管其研究中乳腺ILC患者数量较少，但也初步证实HER2阳性乳腺癌组织学亚型对患者预后的影响有限、HER2阳性乳腺ILC患者抗HER2靶向治疗仍应同其他组织学亚型患者。另有研究表明，对于HER2阳性乳腺癌患者，无论其HR状态如何，在新辅助治疗或辅助治疗阶段均可从抗HER2靶向治疗中获益，但治疗时应首先考虑抗HER2靶向治疗再结合HR状态决定是否进行内分泌治疗［53］。目前，帕妥珠单抗、拉帕替尼、恩美曲妥珠单抗（T-DM1）等抗HER2靶向治疗药物单用或联用方案已进入临床应用阶段或正在临床试验中，期待未来更多相关临床试验在乳腺ILC患者中开展。

5 乳腺ILC患者的预后

目前，关于乳腺ILC患者的预后研究结果仍存在矛盾：WASIF等［54］通过对27 639例乳腺ILC患者与235 769例乳腺IDC患者进行匹配分析发现，乳腺ILC患者5年疾病特异性生存率明显高于乳腺IDC患者（P＜0.001）；ADACHI等［55］通过对比分析发现，管腔型乳腺ILC患者5年DFS（P=0.008）和总体生存期（P=0.030）均明显短于乳腺IDC患者，且根据肿瘤大小及淋巴结状态进行分层分析也得出了相似结论；CHEN等［9］通过比较85 048例乳腺ILC患者与711 287例乳腺IDC患者术后总体生存曲线发现，乳腺ILC患者术后5年内有生存优势（风险比为1.118，P＜0.000 1），而乳腺IDC患者术后5年后有生存优势（风险比为0.775，P＜0.000 1），提示乳腺ILC患者术后长期预后不如乳腺IDC患者；YANG等［56］通过倾向评分匹配法对乳腺ILC患者与乳腺IDC患者进行匹配并中位随访54个月发现，乳腺ILC患者与乳腺IDC患者总体生存情况相似（P=0.409），但在具有高风险特征〔HR阴性、美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）分期为Ⅲ期、TNM分期为N2/N3期或接受放疗〕的患者中，乳腺ILC患者总体生存情况较差。由上述研究可知，乳腺ILC患者预后确实不同于乳腺IDC患者，且即使采用与乳腺IDC患者相同的治疗方案所获得的生存获益也并非如既往研究报道的那样良好，因此可能有必要将乳腺ILC作为独立的临床实体进行特异性研究，进而制定更适宜的治疗策略以改善此类患者预后［18］。

6 乳腺ILC的未来治疗方向

现阶段，尽管约80%的乳腺ILC患者对内分泌治疗反应良好，但其中约28%的患者出现内分泌治疗耐药仍是临床面临的一大挑战，而针对这一问题，学者们开展了一系列临床前研究［42，57］，如 STIRES等［58］通过耐药性乳腺ILC细胞模型探究他莫昔芬耐药的原因，结果发现该细胞系中存在MAPK1基因扩增和过度激活、代谢型谷氨酸受体家族（GRM/mGluR）GRM1和GRM2基因突变，而应用MEK抑制剂或谷氨酸释放抑制剂（利鲁唑）可改善并恢复其内分泌治疗反应。同时，由于乳腺ILC细胞对内分泌治疗耐药与ER介导的独特基因表达和信号转导有关，因此SIKORA等［59］在此基础上进一步研究发现，ER可通过与WNT4基因上ER位点结合而发挥调控作用、维持细胞增殖：在非耐药乳腺ILC细胞中，内分泌治疗药物通过影响ER信号转导而抑制细胞生长；在耐药乳腺ILC细胞中，内分泌治疗药物通过激活非雌激素依赖的另一信号通路〔核因子κB（NF-κB）〕来继续驱动WNT4基因表达上调，从而维持细胞增殖。SHACKLEFORD等［60］通过对WNT4基因下游信号传导机制进行研究发现，在耐药乳腺ILC细胞中WNT4可通过磷酸化S6激酶而激活mTOR信号通路、降低MCL-1蛋白表达水平，进而促进细胞代谢和三磷酸腺苷（ATP）生成，最终维持细胞增殖。DU等［61］研究发现，乳腺ILC患者获得耐药性可能与脂质代谢关键调控因子〔固醇调节元件结合蛋白1（sterol regulatory element-binding protein-1，SREBP-1）和脂肪酸合成酶（fatty acid synthase，FASN）〕激活并诱导非雌激素依赖性生长有关。上述非雌激素依赖性信号通路及关键调控因子的发现或可为减少乳腺ILC患者内分泌治疗耐药提供新靶标。

近年研究发现，螺旋-环-螺旋转录因子家族成员分化抑制因子（inhibitor of differentiation，ID）在肿瘤的侵袭和转移等方面发挥着重要作用［62］。TASDEMIR等［63］研究发现，乳腺ILC细胞中ID1和ID3基因特异性上调，敲低以上两种基因则细胞生长受抑，同时ID1和ID3基因高表达还与患者较差的预后、血管生成基因及细胞基质黏附基因上调有关，使用ID抑制剂（如AGX51）或可提高乳腺ILC患者临床疗效。胰岛素样生长因子受体1（insulin-like growth factor-1 receptor，IGF-1R） 信 号通路具有促进乳腺癌细胞增殖、侵袭和转移的作用［64］。NAGLE等［65］研究发现，乳腺ILC细胞中IGF-1-IGF-1R信号通路过度激活，使用IGF-1R抑制剂可有效抑制ER阳性乳腺ILC细胞生长，并与内分泌治疗具有协同作用，这也为乳腺ILC的靶向治疗提供了新思路。

在正常细胞中，溴结构域和超末端结构域（bromodomain and extra-terminal domain，BET）家族蛋白主要通过与染色质中组蛋白尾部相结合而调控基因转录，而在肿瘤细胞中，BET家族蛋白可积聚在致癌基因上并上调其表达，继而使致癌基因表达失调和细胞增殖异常，因此，BET家族蛋白抑制剂具有良好的抗肿瘤活性［66］。WALSH等［67］研究发现，BET家族蛋白抑制剂（JQ1）具有抑制乳腺ILC细胞生长和促凋亡作用，但部分乳腺ILC细胞存在凋亡抗性；进一步研究发现，乳腺ILC细胞中成纤维细胞生长因子受体1（fibroblast growth factor receptor 1，FGFR1）表达增加并可能通过介导MAPK信号通路而激活代偿机制、抵抗凋亡，联合使用FGFR1抑制剂与JQ1可有效抑制乳腺ILC细胞生长。因此，单用BET家族蛋白抑制剂或联合使用FGFR1抑制剂也不失为一种潜在有效的乳腺ILC治疗策略。

肿瘤免疫治疗是当前乳腺癌治疗领域的研究热点之一。近年研究发现，几乎所有类型的乳腺ILC患者免疫细胞均较乳腺IDC患者更高的免疫活性，提示乳腺ILC患者对免疫检查点抑制剂可能更加敏感［68］。目前正在进行中的GELATO试验（临床试验注册网站标识符：NCT03147040）旨在通过利用PD-L1抑制剂对免疫抑制信号的解除作用、增强机体对肿瘤细胞的免疫反应等评估转移性乳腺ILC患者采用Atezolizumab联合卡铂治疗的临床疗效，预计于2029年完成；该研究结果公布后或可为转移性乳腺ILC患者带来更多治疗选择。

7 小结与展望

综上所述，随着人们对乳腺ILC的研究日益深入，其独特性日渐凸显，因此对乳腺ILC的诊断和治疗不应仅是简单遵循与其他类型乳腺癌相同的原则，还应酌情考虑组织学亚型，而随着新兴诊断技术发展和分子生物学研究进展，乳腺ILC早期诊断水平与独特分子“肖像”或将进一步提高与完善，这对乳腺ILC患者的精准化、个体化治疗及预后改善具有重要意义。

作者贡献：樊紫瑜、房煊进行文章的构思、文献检索及论文撰写；张晟进行论文的修订，负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。

本文文献检索策略：

以“invasive lobular carcinoma”“diagnosis”“tre atment”“prognosis”为英文关键词检索PubMed，以“浸润性小叶癌”为中文关键词检索中国知网、万方数据知识服务平台；检索时间限定为1946年1月至2021年3月；同时通过https：//www.clinicaltrials.gov查询正在进行中的临床试验。文献纳入标准：（1）乳腺浸润性小叶癌（ILC）相关的流行病学及临床病理特征研究；（2）乳腺ILC相关诊断、治疗及预后研究；（3）与乳腺ILC有关的临床试验和研究进展。排除内容相似且相对陈旧的研究。