溃疡性结肠炎中医治疗进展❋

刘 琼， 成 哲， 陈 广

(华中科技大学同济医学院附属同济医院， 武汉 430030)

溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)属于炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)中的一种，为慢性非特异性肠道炎症性疾病，病因尚未完全明确，目前认为是环境、遗传、肠道微生态等多因素相互作用下引起肠道免疫失衡，损伤肠黏膜屏障，从而导致肠黏膜持续炎症损伤所致[1]。UC多见于中青年群体，在任何年龄下都可发病，男女发病率无显著差别，临床主要表现为反复发作的腹泻、黏液脓血便及腹痛、里急后重，发作与缓解交替。目前西医对于UC的治疗尚无特效疗法，多以5-氨基水杨酸(5-aminosalicylic acid，5-ASA)制剂、柳氮磺吡啶(sulfasalazine，SASP)、糖皮质激素、免疫抑制剂等药物来控制炎症反应，配合对症处理，必要时进行手术治疗。治疗目标主要是诱导并维持临床症状缓解以及肠道黏膜愈合，防治并发症，改善生存质量。中医药治疗UC具有治疗手段种类丰富、副作用较少等优势[2]。现从中医证候、常用中药、经典方剂及针灸治疗等方面将其中医药研究进展作一述评。

1 UC的中医证候学研究

《溃疡性结肠炎中医诊疗专家共识意见(2017)》将溃疡性结肠炎分为大肠湿热证、热毒炽盛证、脾虚湿蕴证、寒热错杂证、肝郁脾虚证、脾肾阳虚证、阴血亏虚证7型，分别采用芍药汤、白头翁汤、参苓白术散、乌梅丸、痛泻药方合四逆散、附子理中丸合四神丸、驻车丸合四物汤加减治疗[3]。王鹏[4]进行文献研究发现，124篇文献共涉及10749例患者，UC常见中医证型依次是湿热、肠道湿热、脾胃阳虚、脾胃虚弱、气滞血瘀、肝郁脾虚和脾虚湿热，虚性证素以气虚、阳虚为主，实性证素以内湿、内热(实热、虚热)、血瘀、气滞、气郁为主；该学者还进行了流行病学调查，363例患者中医证型分布按所占百分比高低依次为大肠湿热证、脾气亏虚证、脾肾阳虚证、肝郁脾虚证、阴血亏虚证、血瘀肠络证。李玉玲等[5]对门诊60例UC缓解期患者进行辨证分型，发现中医证候分布以脾虚湿蕴型最多，寒热错杂型、气血亏虚型较多，其次为大肠湿热、脾肾阳虚，病机总属本虚标实，脾虚血亏为本，湿热留恋、肠络瘀阻为标，治疗应以健脾补肾、调和气血为首要治法。裴银奇等[6]基于数据挖掘方法，对UC中医证候要素分布开展了文献分析，发现常见证型前6位分别为大肠湿热型、寒热错杂型、肝郁脾虚型、脾肾阳虚型、脾胃虚弱型、脾虚湿阻型。李毅等[7]应用因子分析和聚类分析，探讨UC患者中医证候规律，结果表明UC基本中医证型分为6类，活动期以大肠湿热证为主，缓解期以脾胃气虚证为主，初发型以大肠湿热证为主，慢性复发型以脾胃气虚证为主，慢性持续型以脾肾阳虚证为主。由上可知，UC属本虚标实、虚实夹杂之证，在临床中上述证型可单独出现也可相兼出现。

2 治疗UC的常用中药研究

2.1 雷公藤

雷公藤具有祛风湿、活血通络、消肿止痛、杀虫解毒的功效，多被用于治疗类风湿关节炎，还作为基本免疫抑制药物治疗各种疾病，如肾病综合征、炎症性肠病等，雷公藤多苷的药理作用研究多集中在抗炎、抗肿瘤、肾脏保护和免疫抑制方面。艾燕、吴昌旭[8]采用三硝基苯磺酸(tri-nitrobenzene sulfonate，TNBS)/乙醇联合灌肠的方法制备UC模型，发现雷公藤多苷组和硫唑嘌呤组大鼠结肠组织中转化生长因子(transforming growth factor，TGF)-β1显著增高，肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor-α，TNF)-α及核因子-κB (nuclear factor-κB，NF-κB)、β-抑制蛋白1(β-arrestin1)、B淋巴细胞瘤(B-cell lymphoma，Bcl)-2蛋白表达明显下降，推测雷公藤多苷治疗UC的机制可能与升高TGF-β1、降低炎症因子水平和NF-κB、β-arrestin1、Bcl-2蛋白表达有关。杨强等[9]探讨了雷公藤多苷对凋亡相关因子(apoptosis related factors，Fas)/凋亡相关因子信号表面配体(apoptosis related factors signaling surface ligands，FasL)及p38丝裂原活化蛋白激酶(p38 mitogen-activated protein kinase，p38 MAPK)信号通路的影响，结果发现其能降低UC大鼠结肠炎症评分，下调Fas/FasL系统及p38 MAPK通路中的FasL、MAPK14、TNF-α、白细胞介素(interleukin，IL)-1β的表达，从而推测雷公藤多苷可能是通过Fas/FasL系统及p38 MAPK信号通路对UC炎症活动进行调控。步楠等[10]证实了雷公藤多苷通过Janus激酶(Janus kinase，JAK)2/信号传导与转录激活子(signal transducers and activators of transcription，STAT)3信号通路减轻UC大鼠肠黏膜细胞的凋亡及炎症。郑健豪等[11]研究发现，雷公藤多苷可能通过抑制还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase，NOXs)-活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)-核苷酸结合寡聚化结构域(nucleotide binding oligomerization domain，NOD)样受体家族(NOD-like receptors，NLRP)3炎症小体信号通路，以降低IL-1α、TNF-α等促炎因子的表达而对右旋葡聚糖硫酸钠(dextran sodium sulfate，DSS)诱导的UC小鼠起保护作用，中性粒细胞可能是参与其保护作用的主要炎性细胞。可见雷公藤多苷可通过调节NF-κB信号通路、MAPK信号通路、STAT信号通路和炎症小体信号通路的细胞因子表达水平，从而发挥治疗作用。

2.2 黄芪

黄芪具有健脾补中、升阳举陷、益卫固表之功，不仅补气还可气血阴阳兼而补之，故有“补药之长”之称，能增强人体免疫功能。赵海梅等[12]研究了黄芪多糖对急性UC大鼠结肠黏膜磷脂酰肌醇-3激酶(phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K)/蛋白激酶B(B of protein kinase，PKB，又称AKT)信号通路的调控作用，结果发现黄芪多糖可显著降低结肠黏膜中ρ-AKT、PI3K表达水平，推测黄芪多糖可能是通过调控PI3K/AKT信号通路来发挥治疗UC的作用。郝蕾等[13]用4% DSS溶液制备UC大鼠模型，黄芪甲苷Ⅳ(astragaloside Ⅳ，As Ⅳ)可通过抑制p38 MAPK信号通路活化，降低结肠组织p-p38 MAPK蛋白及p38 MAPK mRNA相对表达量，减少TNF-α释放，缓解大鼠肠黏膜损伤，与SASP具有相同的效果。臧凯宏等[14]也研究了As Ⅳ对UC大鼠的干预作用，发现As Ⅳ可显著降低结肠组织中髓化过氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)活性，降低结肠TNF-α和IL-1β水平。

2.3 黄连

黄连味苦、性寒，具有清热燥湿、泻火解毒功效，可治疗湿热型下痢脓血。张君红等[15]研究发现，黄连素干预后UC大鼠血清消化道症状改善，肠道黏膜愈合，其治疗机制可能是通过降低结肠组织中 Toll样受体(toll-like receptor，TLR)2的表达，从而降低IL-9等炎症因子水平来发挥作用。李洪梅等[16]在西药美沙拉嗪的基础上联合中药单体盐酸小檗碱治疗UC大鼠，结果发现盐酸小檗碱可能是通过降低IL-9水平以及TLR2 mRNA、TLR2蛋白表达来增强美沙拉嗪治疗UC的作用。惠毅等[17]研究证实，黄连有效成分小檗碱、干姜有效成分6-姜烯酚单独或联合应用均能有效修复受损结肠黏膜治疗UC小鼠，小檗碱和6-姜烯酚联合应用疗效优于单独应用，其机制与抑制Notch通路的过度活化进而调节结肠上皮细胞增殖和分化相关。唐梦凡[18]通过实验研究发现，小檗碱可通过miR-31-5p-辅助性T细胞17(helper T cells 17，Th17)/调节性T细胞(regulatory T cells，Treg)免疫网络轴调控各种炎性因子、蛋白及miRNA表达，对TBNS/乙醇诱导的UC大鼠发挥治疗作用。

2.4 黄芩

黄芩功能清热燥湿、泻火解毒、止血安胎。于丰彦等[19]进行临床研究发现，浓度为40 μmol/L黄芩苷对UC患者IL23 R基因表达有显著抑制作用；黄芩苷可通过调节p-STAT4 /STAT4、p-STAT6 /STAT6及相关细胞因子，使UC的细胞免疫得以平衡并缓解炎症反应。朱磊等[20]则通过动物实验研究证实了黄芩苷对UC模型大鼠的治疗作用，黄芩苷能够抑制肠道免疫反应，减少肠上皮细胞凋亡，其作用机制可能与PI4K/AKT信号通路有关。

3 治疗UC的经典方剂研究

3.1 芍药汤

芍药汤出自《素问病机气宜保命集》，由芍药、当归、黄连、槟榔、木香、大黄等药物组成，具有清热燥湿、调气和血功效，主治湿热痢疾。钟宇等[21]应用2，4-二硝基氯苯(2,4-dinitrochlorobenzene，DNCB)加醋酸/乙醇复合法建立UC大鼠模型，结果显示，芍药汤高、中剂量组能显著降低血液和结肠组织中MPO、P-选择素、巨噬细胞移动抑制因子(macrophage migration inhibitory factor，MIF)和血栓素B2(B2of thromboxane，TXB2)的含量及结肠组织中 TLR4 和 NF-κB 的蛋白表达量。曹晖等[22]研究证实，芍药汤能有效改善UC大鼠结肠组织一般状况及病理变化，提高机体免疫功能，其治疗机制可能与降低血清和结肠组织IL-1β、TNF-α、升高IL-4含量和蛋白表达相关。祖健等[23]通过测定血清IL-18水平探讨芍药汤对UC大鼠的治疗作用，发现芍药汤可降低IL-18含量，加快肠黏膜修复。王威[24]等则从临床试验证实了芍药汤治疗UC的确切疗效，芍药汤加减配合美沙拉嗪治疗可显著提高临床疗效，降低血清IL-1、IL-8、TNF-α、C反应蛋白(c reactive proteins，CRP)水平，且未增加不良反应发生率。

3.2 白头翁汤

白头翁汤出自《伤寒论》，由白头翁、黄连、黄柏、秦皮4味中药组成，具有清热解毒、凉血止痢功效，主治热毒痢疾。葛曼青等[25]比较了加味白头翁汤灌肠液与美沙拉嗪灌肠治疗活动期湿热型UC大鼠的效果，结果发现加味白头翁汤灌肠液可通过降低促炎因子IL-8、TGF-β1水平，升高抑炎因子IL-13水平以改善肠道病变局部黏膜的血液循环，促进溃疡修复，对活动期湿热型UC有较好的治疗作用。戴高中等[26]采用白头翁汤加减灌肠方治疗活动期左半结肠型UC患者，对照组给予SASP保留灌肠，结果提示2组患者肠黏膜组织中IL-8及NF-κB mRNA表达均较治疗前显著下降，推测白头翁汤加减灌肠方可能通过下调NF-κB mRNA表达，减少促炎因子IL-8的产生及释放从而治疗UC。叶益平等[27]采用白头翁汤口服治疗UC患者，对照组给予SASP肠溶胶囊口服，观察组给予SASP肠溶胶囊联合白头翁汤口服治疗，结果发现白头翁汤口服治疗可显著提高临床疗效，其作用机制可能与降低炎症因子IL-1β、IL-17、TNF-α水平相关。赵红波等[28]发现，加味白头翁汤肠内滴注联合穴位埋线治疗轻-中度湿热蕴结型UC患者疗效确切，可显著降低中医证候积分、肠镜下黏膜积分，提高临床疗效。

3.3 参苓白术散

参苓白术散出自《太平惠民和剂局方》，由白扁豆、白术、茯苓、莲子、山药等药物组成，具有益气健脾、渗湿止泻之功，是治疗脾虚湿蕴证的重要方剂。李姿慧等[29]进行动物实验发现，参苓白术散能降低脾虚湿困型UC模型大鼠结肠组织损伤程度评分，减少黏膜充血、水肿及溃疡形成，提高大鼠结肠组织超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)活性，降低丙二醛(malondialdehyde，MDA)水平。毕殿勇等[30]研究了参苓白术散煎剂对脾虚湿困型UC模型大鼠的影响，结果发现参苓白术散煎液(24 g/kg、12 g/kg)可显著改善脾虚湿困型UC模型大鼠一般生存状况，上调结肠黏膜组织内IL-4蛋白含量及其mRNA表达水平，下调IL-1β和p38 MAPK基因蛋白表达水平。王雪梅等[31]进行临床研究发现，参苓白术散联合美沙拉嗪治疗可显著改善UC患者临床症状，降低Mayo得分，下调血浆基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMP)-2、MMP-9水平，改善肠黏膜通透性。

3.4 真人养脏汤

真人养脏汤由人参、当归、白术、肉豆蔻、肉桂、甘草、白芍、木香、诃子、罂粟壳组成，具有涩肠固脱、温补脾肾功效，主治久泻久痢、脾肾虚寒证。王慧、李欣等[32，33]进行系列实验研究发现，真人养脏汤可通过多项途径降低肠道黏膜通透性，改善肠道上皮细胞黏膜屏障功能，以发挥对溃疡性结肠炎的治疗作用，其机制可能与升高闭锁小带蛋白1(zonula occludens 1，ZO-1)和occludin表达有关。韩莹等[34]进行临床研究发现，真人养脏汤可显著缓解轻、中度活动期脾肾阳虚证UC患者的临床症状，降低Sutherland疾病活动指数评分，提高临床疗效，其治疗机制可能与降低血清IL-6、IL-8、TNF-α水平有关。

4 治疗UC的针灸疗法研究

针灸疗法是中医传统的外治方法，为提高疗效，临床多采取几种不同疗法的综合运用或针灸与药物结合治疗UC。张曙铃[35]运用中药隔药灸为主治疗脾肾阳虚型UC患者，结果发现隔药灸为主的针灸疗法治疗UC疗效显著，可显著降低患者主要症状单项分值及总体得分，改善临床症状，提高生活质量，且能降低患者外周血Th17细胞因子水平。赵文文等[36]研究发现，脐灸可显著提高缓解期UC患者肠黏膜嗜乳脂蛋白样-2(butyrophilin-like 2，BTNL2)基因的表达，下调人类白细胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)-DQA1及HLA-DRA基因的表达，推测BTNL2-HLA信号通路可能是脐灸疗法治疗UC的主要作用通路之一。陈艳萍[37]探讨针灸对UC大鼠Th1/Th2免疫平衡的影响，发现隔药灸和电针均能显著下调UC大鼠结肠组织中γ干扰素(interferon-γ，INF-γ)和IL-12水平，上调IL-4和IL-10水平，从而维持Th1/Th2平衡，进而改善免疫功能，减轻炎症反应。陈凯军等[38]采用针刺足三里结合膈下逐瘀汤口服治疗活动期湿热型UC患者，发现较单纯膈下逐瘀汤口服组，联合治疗组临床疗效显著提高，复发率显著降低，黏膜修复情况显著改善，其作用机制可能与降低炎性因子表达有关。马铁明等[39]采用麦粒灸治疗UC大鼠，结果发现造模后模型组大鼠肠黏膜不完整，腺体结构不规则，黏膜下水肿、充血、炎性细胞浸润；麦粒灸治疗组结肠组织TNF-α和p38 MAPK的表达明显降低，occludin和ZO-1的mRNA水平显著升高，光学显微镜下显示肠黏膜和腺体排列完整、规则，证明治疗有效。

5 结语

对于UC这种发病机制尚未明确的IBD而言，目前的各种治疗手段尚未满足人们的需求，探索新的治疗方式、如何把控安全性以及降低治疗成本仍需深入研究。提倡对本病进行早发现、早诊断、早治疗，并针对UC患者个体性差异制定个体化治疗方案进行规范化治疗。本文从中医证候、常用中药、经典方剂及针灸治疗角度总结了中医药治疗UC的发展现状，以期为中医药临床及科研工作者提供更广泛的研究思路，从中医经典出发挖掘中医宝库，继承并创新中医文化，坚持中西医并重，推动中医药和西医药相互补充、协调发展。