半夏泻心汤治疗胃癌研究❋

董俊刚， 刘喜平， 崔国宁， 李沛清， 朱中博， 张志轩

(甘肃中医药大学， 兰州 730000)

胃癌是最常见的消化道肿瘤之一[1]，严重威胁着人们的生命健康。放化疗和手术是胃癌的主要治疗手段，然而胃癌患者大多以中老年居多[2]，对手术和放化疗不耐受。中医药作为行之有效的一种手段进行及时干预，在改善患者临床症状、提高对放化疗的耐受性和改善术后、放化疗不良反应方面取得了较好的临床疗效。近年来，从基础到临床，半夏泻心汤在治疗胃癌各个阶段都取得了众多研究成果。本文就目前研究的成果进行述评，以期归纳半夏泻心汤防治胃癌的研究概况和扩大半夏泻心汤在治疗胃癌方面的应用，为其防治胃癌的研究提供参考。

1 半夏泻心汤治疗胃癌的理论基础

中医学认为，胃癌属于胃脘痛、噎膈、反胃等范畴，其发生主要由外感六淫、饮食不节和情志失调伤及脏腑阳气及阳虚内寒、久而成积[3，4]。《诸病源候论》曰[5]：“积聚者，由寒气在内所生也”，《素问玄机原病式》亦曰：“癥瘕颓疝，坚痞腹满……皆属于寒。”《素问·生气通天论篇》曰：“阳气者，若天与日，失其所则折寿而不彰”，意思是阳气乃一身之根本，维持脏腑正常气化的功能，若阴寒内盛、日久伤阳致阳气衰微，气血津液失去阳气的温煦和推动作用导致痰瘀日久，加之外邪侵袭变生积聚，诚如《诸病源候论·卷之三十一》曰[5]：“积聚者，由阴阳不和，脏腑虚弱，受于风邪，搏于脏腑之气所为也。”《灵枢·百病始生》曰：“积之始生，得寒乃生，厥乃成积也”，指出积聚乃阴邪所凝，得温则行，且脾为太阴湿土，喜燥恶湿，易被痰湿所困，伤及脾阳，致脾阳不足，运化失司，又生痰湿。诚如《黄帝内经》所云：“诸湿肿满，皆属于脾。”脾胃同居中焦，为气机升降枢纽，痰湿困脾，升降失调，出入不利，产生气滞，痰浊瘀血随气滞聚于某处，日久产生积聚。《景岳全书》曰[6]：“凡脾胃不足或虚弱失调之人，多有积聚之病。”《灵枢·五变》亦指出：“脾胃之间，寒温不次，邪气稍至，蓄积留止，大聚乃起。”《诸病源候论》曰：“由寒气在内所生也。血气虚弱，风邪搏于脏腑，寒多则气涩，气涩则生积聚也。”痰湿内生，瘀久化热产生热毒，阳气不足生寒于内，痰瘀日久化热于外，因虚致实，因实致虚，如此循环往复，逐渐形成寒热错杂的证候，故临床常见胃癌患者尤其中晚期患者在内寒的基础上往往有外热的表现[7]。

综上分析，胃癌的发病机理是脾阳不足，运化失司，痰湿内生，阻滞气机的升降，导致气滞血瘀、痰湿停聚久则成瘤，证型多属寒热错杂。其治法关键在于平调寒热以恢复脏腑阴阳，辛开苦降以调畅气机升降。平调寒热、辛开苦降的代表方出自于《伤寒论》的半夏泻心汤，由半夏、黄连、黄芩、甘草、干姜、大枣、人参组成，半夏、干姜、黄芩、黄连平调寒热使脏腑阴阳得以平衡，辛开苦降使气机升降得以调畅，甘草、大枣、人参扶助正气，拖毒外出，共奏补虚泻实、寒热同调、化痰散结祛癌毒之功。国内名医运用半夏泻心汤加减治疗胃癌或改善胃癌术后化疗不良消化道反应取得了很好的疗效。如裴正学[8]以乌梅合剂、金铃子散合剂及半夏泻心汤加减治疗脾胃湿热型胃癌取得了很好的临床疗效。刘松江[9]运用半夏泻心汤和六君子加减对贲门、胃底低分化腺癌合并慢性浅表性胃炎的患者治疗后，胃痛、胃胀、饮水呛咳等症状缓解，病情稳定，无复发和转移。胃癌患者化疗后出现腹泻, 腹中隐痛、 吞酸、恶心、食少、 食欲不振、腹胀等症状，王三虎给予半夏泻心汤治疗后病情稳定，症状减轻，生活质量提高[10]，可见半夏泻心汤治疗胃癌有着坚实的临床基础。

2 半夏泻心汤对胃癌各阶段的防治作用

2.1 逆转或阻止胃黏膜的癌前病变

胃癌是由正常胃黏膜在致病因素作用下发生的癌变，其模式是正常胃黏膜→慢性胃炎→萎缩性胃炎→肠上皮化生→异型增生→胃癌。胃癌前病变主要病理特点为异型增生和肠上皮化生。经Logistic回归模型分析胃癌前病变的中医证型规律发现，脾胃虚弱易导致肠上皮化生，胃络瘀血易导致异型增生[11]。进一步研究表明，胃络瘀滞型胃黏膜癌的增生程度和肠化生程度比气滞型、胃热型更为严重，有85.71%脾胃虚弱证患者的PTEN基因呈阳性表达[12]。国内广泛认为，脾虚络瘀是胃癌癌前病变的基本病机特征[13]，半夏泻心汤具有补虚泻实、辛开散结、苦降通瘀之功，十分契合胃癌癌前病变“痰瘀阻滞，脾胃虚弱所致中焦气机升降失调”的病机，半夏泻心汤及拆方各组都能在一定程度上阻断、逆转实验大鼠胃癌前病变的发展，辛开组、苦降组、辛苦组的效果较为明显[14]。临床已有报道，半夏泻心汤或半夏泻心汤加味治疗胃癌癌前病变取得了很好的疗效。陈有明[15]发现，半夏泻心汤加减可改善慢性胃炎、消化性溃疡的临床症状，阻止或逆转慢性胃炎、消化性溃疡恶变。此外，HP长期感染则可引起胃癌、胃相关性淋巴瘤等恶性病变，而半夏泻心汤被证实能够抑制幽门螺杆菌对胃黏膜的损伤，防止胃癌的发生[16]。有学者进一步研究表明，半夏泻心汤联合三联抗HP疗法对胃癌前病变患者胃痛胃胀等症状控制的总有效率明显高于三联疗法[17]，说明半夏泻心汤对胃癌癌前病变疗效确切，安全可靠。

2.2 调节胃癌微环境，抑制胃癌的生长增殖

胃癌微环境是由胃癌细胞、基质细胞(间充质干细胞、成纤维细胞、巨噬细胞、淋巴细胞等)、细胞外基质和生长因子、细胞因子及其他小分子等共同构成的一个复杂的动态环境系统[18]，胃癌微环境对胃癌的生长转移复发都有促进作用。有学者认为，胃癌微环境是“痰环境”，为胃癌的生长转移复发创造了良好的条件[19]。气机升降出入失调，痰聚于某处发为肿块，形成新的转移灶，诚如《圣济总录·痰饮门》曰[20]：“人之有形, 借水饮以滋养;水之所化, 凭气脉以宣流……三焦气涩, 脉道闭塞, 则水饮停滞, 不得宣行, 聚而成痰”，故“凡人身上中下有块者，多属痰”，而“善治痰者，不治痰而治气”。半夏泻心汤辛开散结、苦降化痰，辛散为阳、苦降为阴，一阴一阳，阴阳既济，升中寓降，降中有升，化痰而不温燥，清热而不冰伏，使气机调畅，气顺则痰消。对半夏泻心汤拆方研究表明[21]，除辛开组、苦降组对胃癌微环境中骨髓间充质干细胞G2/M期无明显作用外，甘补组及去全方组均能降低G2/M期细胞比例，全方组及甘补组胃癌微环境中骨髓间充质干细胞c-myc和TERT蛋白表达水平明显降低。此外，课题组前期研究发现，半夏泻心汤可诱导人胃癌细胞凋亡，抑制人胃癌细胞增殖[22，23]。也有学者证实[24]，半夏泻心汤高浓度能够增加胃癌SGC-701细胞G1期的比例，促进其凋亡，对胃癌细胞增殖有一定的抑制作用。近期研究发现，半夏泻心汤对胃癌微环境中骨髓间充质干细胞的恶性转化亦有明显的干预作用[25]。同时发现半夏泻心汤联合IL-12转染骨髓间充质干细胞能够抑制胃癌荷瘤裸鼠的瘤重及瘤体体积[26]。临床研究表明[27]，半夏泻心汤合四君子汤加味能够改善患者恶心、呕吐、纳差、上腹部痞满、乏力等临床症状，减轻骨髓抑制和炎症反应，增加外周血CD4淋巴细胞数目，增强NK细胞活性，提高免疫力。以上研究表明，半夏泻心汤可调节胃癌微环境，抑制胃癌的发生发展。

2.3 保护腹膜间皮细胞，抑制胃癌腹膜转移

目前，临床对 I 期胃癌的确诊率仅占 4.1%，约 25%的胃癌患者在术前或术中即被诊断有腹膜转移[28]，对进展期胃癌即使实施了根治手术，术后也有 40%～60%的患者发生腹膜转移，最终导致顽固性癌性腹水、肠道梗阻、恶液质，成为患者死亡或影响预后的重要因素之一[29]。因此，防治胃癌腹膜转移成为胃癌治疗的关键，如何有效地预防和及时阻断腹膜转移是胃癌治疗领域的研究热点之一。胃癌腹膜转移是一个多阶段、多因素参与的复杂病理过程，虽然其机理目前尚未完全阐明，但“种子-土壤”学说(seed and soil hypothesis)得到广泛认可。而作为“种子”的胃癌细胞只有在适宜的“土壤”中才能种植生长。腹膜组织是胃癌细胞种植的关键“土壤”，作为腹腔的保护屏障，正常腹膜可抵御肿瘤细胞侵袭[30]。腹膜间皮细胞是一种特殊的扁平上皮细胞，覆盖于腹膜的表面，其结构及表型的完整是腹膜抵御胃癌细胞侵袭转移的关键。我们前期研究表明，半夏泻心汤含药血清可保护胃癌上清液对腹膜间皮细胞的损伤[31，32]，抑制人胃癌腹膜高转移潜能细胞的增殖及侵袭转移[33]。此外，国内也有学者[34]证实，半夏泻心汤含药血清对胃癌腹膜转移细胞GC9811-P生长增殖有一定的抑制作用。同样临床研究也表明，给予半夏泻心汤治疗后，Cyclin D1表达降低，PTEN表达升高，临床症状显著改善[35]。这与我们前期提出胃癌腹膜转移与本虚标实、寒热错杂的中医证候是一致的[36]。

2.4 改善早中期胃癌术后胃瘫综合征

早中期胃癌的主要治疗方式是手术，而术后极易引起胃瘫综合征，若胃瘫不及时纠正容易引起酸碱失衡，营养不良，影响患者术后恢复和生活质量，严重者会引起死亡[37]。中医虽无胃瘫之名，但关于其症状特点早有描述。《千金翼方》记载[38]：“食不消，食即气满，小便数起，胃痹也”，《伤寒论》亦有“满而不痛者，此为痞”“胃中虚，客气上逆，故使硬也”，临床中患者表现胃脘疼痛、食后即胀、恶心呕吐、嗳气吞酸等，主要是由于术后脉络受损，胃气虚弱，脾胃气机升降失调，运化无力，痰瘀阻滞，热毒壅塞所导致的虚实夹杂、寒热错杂证[39]。这与国内大多数学者的观点是一致的[40，41]。

基于以上病机分析，胃瘫的症状与中医“痞证”类似，辛开苦降应是其关键治法，而辛开苦降的代表方是半夏泻心汤。在临床实验中，周益萍[42]观察了32例胃癌术后胃轻瘫患者，发现给予半夏泻心汤治疗后，恶心呕吐、胃胀症状的总体控制率明显高于多潘立酮组。同时也有研究表明，半夏泻心汤[43]能够改善胃癌术后Roux-en-Y滞留综合征。此外，半夏泻心汤联合针刺足三里治疗胃瘫综合征也取得了很好的疗效[44，45]。可见，半夏泻心汤治疗胃瘫综合征疗效确切，值得临床推广应用。

2.5 改善中晚期胃癌化疗后消化道不良反应

中晚期胃癌的主要治疗方式是以化疗为主，常见的化疗方案是奥沙利铂、亚叶酸钙和5-氟尿嘧啶方案，化疗在杀伤癌细胞的同时对正常细胞也有损伤，常出现消化道不良反应，表现为恶心呕吐、纳呆脘痞、身体困倦、齿松发脱、口苦口干、肠鸣腹胀、小腹冷痛、便溏尿频等寒热错杂症状[46]。《黄帝内经》曰：“胃中热，肠中寒，则疾饥”，《诸病源候论》曰[47]：“阳并于上则上热, 阴并于下则下冷”，《景岳全书·传忠录》曰[48]：“寒在上者, 为吞酸，为膈噎，为饮食不化, 为嗳腐胀哕；热在下者，为腰足肿痛，为二便秘涩，或热痛遗精，或溲混便赤。”可见，胃癌化疗后的病机是胃脘热盛，胃气不降则恶心呕吐、口苦口干；痰湿困脾，脾不升清，则纳呆脘痞、身体困倦、便溏尿频、小腹冷痛等一派胃热脾寒、寒热错杂的表现。半夏泻心汤寒热同调、化痰消痞，与胃癌化疗后病机一致，能够缓解胃癌化疗后恶心呕吐、口干口苦、肠鸣腹胀、便溏尿频等上热下寒的不良反应[49]，提高患者对化疗的耐受性[50]，改善免疫指标[51]，提高患者依从性及生存质量[52]。

3 结语与展望

胃癌是一种发病率很高的消化道恶性肿瘤，严重威胁着人们的健康，临床单纯以手术、放化疗治疗往往很难取得令人满意的疗效。半夏泻心汤是出自《伤寒论》经典的寒热同调、消痞散结的方剂，从基础到临床、从治疗胃癌癌前病变到改善中晚期胃癌化疗后的消化道不良反应，都取得了很好的疗效，且基于网络药理学研究，半夏泻心汤作用于胃癌细胞的靶点涉及JUN、TP53、MAPK1、MAPK14、MAPK3、VEGFA、IL6、ESR1、PTGS2、TNF等[53]，有力地证明了半夏泻心汤配伍精当，疗效确切，安全可靠。此外，中医关于肺胃、肝胃、脾肾、脑肠的生理病理关系都有坚实的理论基础，而关于半夏泻心汤对胃癌的转移只研究了腹膜转移(脾主大腹)，而对胃癌的淋巴转移、肝转移、肺转移、脑转移、骨转移等其他脏器转移的研究也处于空白阶段。运用现代科学技术对半夏泻心汤干预胃癌各个阶段进行更深入的研究，将有助于揭示半夏泻心汤治疗胃癌各个阶段的机制和对胃癌发展过程中哪一阶段干预作用最显著，为半夏泻心汤精准治疗胃癌提供更科学、更坚实的理论基础，同时也能扩大半夏泻心汤临床应用和丰富中医基础理论。