右美托咪定联合瑞芬太尼在超声消融治疗子宫腺肌病中的应用

付 晓 王智彪

（1 超声医学工程国家重点实验室，重庆医科大学生物医学工程学院；重庆市生物医学工程学重点实验室，重庆400016；2 重庆海扶医院麻醉科，重庆400016）

育龄期女性患子宫腺肌病概率很高，其主要临床症状有痛经、贫血、月经量大、经期延长，对女性心理与生理健康皆存在极大影响[1]。在无痛、舒适的条件下为病人治疗子宫腺肌病有着极大的社会需求。超声消融即高强度聚焦超声 (high-intensity focused ultrasound, HIFU) 消融是一种非侵入性的热消融技术[2]。HIFU 治疗过程中既要使用镇痛镇静药物达到良好的制动、镇痛效果，又需要病人在感觉到皮肤烧灼感和下肢神经放射痛时能够及时告知。HIFU 治疗子宫腺肌病的传统镇痛镇静方法主要采用咪达唑仑联合瑞芬太尼，但由于咪达唑仑长时间使用有蓄积作用，且个体差异较大，药量过高可能会过度镇静，使病人不能在感觉神经异感时及时告知，甚至引起病人呼吸抑制；用量过少则可能镇静不足、病人烦躁，影响HIFU 操作及病人舒适度，故镇静程度较难控制[3]。右美托咪定 (dexmedetomidine, Dex) 是目前临床使用的新型镇静镇痛药物，右美托咪定能够建立一类同正常睡眠类似的“可唤醒”的镇静状态[4,5]。右美托咪定目前已广泛用于ICU 镇静，但用于HIFU镇痛镇静，目前尚无研究。本研究创新提出使用右美托咪定联合瑞芬太尼作为HIFU 治疗的镇痛镇静方法，并对比了传统方法，以寻找一种更适合HIFU 麻醉的方法。

方 法

1.一般资料

本研究已获重庆医科大学第一附属医院海扶医院下设医学伦理委员会批准，每例病人皆于《知情同意书》上通过文字方式表示同意。选取2018年7 月至2019 年7 月于我院就诊的80 例诊断明确并自愿接受HIFU 治疗的子宫腺肌病病人纳入本研究。年龄18～45 岁； ASA 分级：I-II 级；身体质量45～65 kg；体重指数 (body mass index, BMI) 18.5～23.9 kg/m2。

纳入标准：①确诊患子宫腺肌病，病灶直径在3 cm 以上；②根据疼痛视觉模拟评分法 (visual analogue scale, VAS) 判定痛经程度为4～10 分；③有强烈保留子宫的愿望或不愿进行外科手术治疗；④沟通无障碍者。

排除标准：①酗酒或长期使用精神药品者；②高/低血压；③MRI 提示下腹壁脂肪层厚度大于3 cm；④合并有呼吸系统疾病、循环系统疾病、神经系统疾病、精神疾病及代谢疾病；⑤术前焦虑自评量表分析系统Zung 评分显示为重度焦虑及以上。

2. 研究设计

此研究为随机、双盲、对照设计法，病人与参与治疗的HIFU 医师、麻醉医师、评分人员均不了解分组状况。右美托咪定、咪达唑仑、瑞芬太尼及相应生理盐水安慰剂都由不参与HIFU 治疗及评分人员配置。右美托咪定及相应生理盐水安慰剂使用20 ml 注射器配置，标注泵入用镇静剂；咪达唑仑及相应安慰剂使用20 ml 注射器配置，标注手控镇静剂；瑞芬太尼使用50 ml 注射器配置，标注瑞芬太尼。

将80 名病人信息输入电脑，由电脑随机分为右美托咪定联合瑞芬太尼组（D 组）和咪达唑仑联合瑞芬太尼组（M 组），每组40 例。

3. 治疗方法

病人进入HIFU 室后常规吸氧，监测心率、血压、脉搏氧饱和度、体温。镇痛镇静前给予地塞米松5 mg、昂丹司琼8 mg 静脉推注。D 组于HIFU前20 min 给予右美托咪定负荷剂量0.8 μg/kg，随后以0.2 μg(kg·h)的速率静脉输注至治疗完成；M组则同时给予等容量安慰剂溶液。M 组于HIFU 开始前静脉注射咪达唑仑0.03 mg/kg，30 min 后静脉追加注射咪达唑仑0.02 mg/kg，60 min 后再追加咪达唑仑0.02 mg/kg，自此以后每延续40 min 给咪达唑仑0.02 mg/kg；D 组则同时给予等容量安慰剂溶液。两组HIFU 中都使用效应室浓度1.0 ng/ml 的瑞芬太尼靶控输注 (TCI)。如果病人诉疼痛，则增加0.1 ng/ml 效应室浓度的瑞芬太尼量，并记录因病人诉疼痛暂停治疗时间。进行HIFU 治疗过程中，需要唤醒病人（T8，若叫醒病人的次数超过1 次，记录首次结果）时，对病人被唤醒时Ramsay 镇静评分进行记录。如病人出现深大呼吸、打鼾等呼吸抑制情况时，需唤醒病人或面罩辅助呼吸。于给药前 (T1)，给药后HIFU 前 (T2)，HIFU 开始时 (T3)，HIFU 进 行15 min (T4)，HIFU 进 行45 min (T5)，HIFU 进行75 min (T6)，HIFU 结束 (T7) 进行Ramsay 镇静评分、VAS 评分。并于HIFU 结束30 min 进行病人满意度评分（0～10 分，0 分表示很差，10 分表示很好）及steward 清醒评分。手术医师也对此次麻醉满意度（0～10 分，0 分表示很差，10 分表示很好）进行评分。HIFU 后即刻及HIFU后3 天统计病人治疗成功率及术后并发症（包括皮肤损伤、下肢神经损伤等HIFU 治疗相关并发症）情况。比较两镇痛镇静方案的安全性即病人出现呼吸抑制（包括病人术中出现打鼾、深大呼吸、每分钟的呼吸次数小于12 次、或超过15 s没有自主呼吸的出现等需要进行唤醒或面罩给氧情况），低氧血症（动脉氧饱和度小于90%）及循环系统并发症例数，HIFU 治疗效益：HIFU成功率、手术暂停时间（单次消融停止到下一次消融时间间隔累计时间）、手术单位时间消融秒数（设备自动记录）、手术及麻醉术后并发症发生情况，镇痛镇静效果（各时间点镇痛镇静评分、呼吸循环指标、病人在被唤醒时镇静评分），病人舒适度（病人术后清醒评分、满意度评分）、手术医师满意度。

4. 统计学分析

统计分析软件为SPSS 16.0，病人年龄、血压、BMI、瑞芬太尼用量、心率、手术用时、VAS 评分、病人满意度评分、手术暂停时间、病人术后steward清醒评分、手术单位时间消融秒速、医师满意评分等计量数据采用均数±标准差(±SD)表示，组间对比均采用独立样本t 检验。术中高血压、低血压、心动过缓、心动过速、呼吸抑制、低氧血症发生例数及Ramsay 镇静评分例数等计数资料组间对比采用卡方检验。P ＜ 0.05 为差异具有统计学意义。

结 果

1.一般资料比较

两组在BMI 与年龄方面未见统计学差异(P > 0.05)。在单位时间瑞芬太尼用量、治疗用时方面， D 组较M 组显著较低（P ＜ 0.05，见表1）。

2.安全性评价

两组病人在HIFU 治疗过程中的不良反应情况：两组出现心动过速（> 100 次/分）、心动过缓（＜ 60次/分）、高血压、低血压（大于基础值30%）例数比较无统计学差异。D 组出现呼吸抑制次数明显低于M 组(P ＜ 0.05)。各组均无低氧血症(SpO2＜ 90%)情况出现（见表2）。

3.镇痛镇静效果评价

两组在各时间段的血压与心率指标未表现出明显不同；在各时间点的VAS 镇痛评分两组未表现出明显不同。D 组在T2、T3、T4、T5、T6、T7 及病人被唤醒时 (T8) 各时间点Ramsay 镇静评分3～4分明显高于M 组 (P ＜ 0.05)，D 组在T2、T3、T4、T5、T6、T7 及病人被唤醒时 (T8) 各时间点Ramsay镇静评分1～2 分例数明显低于M 组 (P ＜ 0.05)，D 组在T2、T3、T4、T5、T6、T7 及病人被唤醒时 (T8) 各时间点Ramsay 镇静评分5～6 分例数明显低于M 组（P ＜ 0. 05，见表3）。

4.两种镇痛镇静方式手术效益比较

两种镇痛镇静方式下HIFU 治疗成功率均为100%，术后均无严重并发症（含麻醉术后并发症）发生。D 组HIFU 暂停时间显著低于M 组(P ＜ 0.05)，D组HIFU消融强度明显大于M组（P ＜ 0.05，见表4）。

5.病人舒适度及手术医师满意度评价

镇痛镇静满意度评分D 组病人显著高于M 组 (P ＜ 0.05)，D 组病人术后清醒评分明显高于M 组(P ＜ 0.05)，手术医师对镇痛镇静满意度评分D 组显著高于M 组（P ＜ 0.05，见表5）。

讨 论

作为一类创新型非侵入性术式，HIFU 体现了治疗从巨创开始朝无创、微创方向迈进。HIFU 治疗过程中需要找寻既要达到良好的制动、镇痛，又能在皮肤烧灼感和下肢神经放射痛时病人能够及时告知的镇痛镇静方案，以保证HIFU 治疗的安全有效。研究表明，临床麻醉深度达到Ramsay 镇静评分3～4 分既可保证HIFU 治疗对制动的要求又能在疼痛刺激时及时唤醒病人，并较好配合医师提问，是此手术最佳镇静深度[6～8]。

表1 一般资料(n = 40, ±SD)

表1 一般资料(n = 40, ±SD)

*P ＜ 0.05，与M 组相比

组别 年龄（岁） 体质量 (kg) 手术时间 (min) 瑞芬太尼用量 (μg/kg)D 组 40.5±4.7 55.1±6.9 91.3±10.6* 6.9±0.7*M 组 41.1±5.6 56.4±6.3 115.8±12.5 10.5±0.9*

表2 两组病人在HIFU 治疗过程中的不良反应比较

表3 D 组及M 组Ramsay 镇静评分比较

表4 两种镇痛镇静方式手术效益比较

表5 病人舒适度及手术医师满意度评分比较

HIFU 治疗子宫腺肌病主要采用咪达唑仑联合瑞芬太尼的镇痛镇静方式。然而咪达唑仑长期应用存在蓄积效应，若大量应用，会出现明显不良反应，如呼吸抑制、过度镇静等。本研究发现，使用咪达唑仑联合瑞芬太尼，病人有时会出现呼吸抑制，尽管在麻醉医师及时处理下，病人并无低氧血症发生，使用也是安全的，但是使用咪达唑仑联合瑞芬太尼，病人术中不同时间点Ramsay 镇静评分1～2 分及5～6 分比例较高，特别是在被唤醒时能达到3～4分Ramsay 镇静评分的比例较少。Ramsay 镇静评分1～2 分时病人舒适度较差，而镇静评分5～6 分则较难在需要时将病人及时唤醒，且唤醒时病人对手术者提问的配合程度较低。因此，咪达唑仑联合瑞芬太尼在HIFU 治疗中存在不足，需要改进。

右美托咪啶属于选择性α2 受体抑制剂，其对于α2 受体表现出高选择性。有研究发现，右美托咪定没有呼吸抑制作用[9]。由于右美托咪定具有较好的镇痛作用，故可降低麻醉镇痛用量，从而也降低了阿片类麻醉药的不良反应[10]。本研究证实，应用右美托咪定联合瑞芬太尼相比于咪达唑仑联合瑞芬太尼，可显著降低手术瑞芬太尼用量，同时病人出现呼吸抑制例数明显减少，说明使用右美托咪定也减轻了瑞芬太尼的呼吸抑制作用。

不同于传统镇静药（如苯二氮䓬类、丙泊酚等），右美托咪定释放镇静效应的主要部位并非脑皮质，此外镇静效果无需活化γ-氨基丁酸 (GABA) 系统。右美托咪定形成一类同正常睡眠类似的“可唤醒”的镇静状态，也有“合作”的镇静状态之称：可有效镇静病人，并且还易唤醒病人，若撤除掉唤醒刺激，病人会再次进入镇静状态。本研究结果表明，应用右美托咪定联合瑞芬太尼麻醉，病人术中各时间点镇静深度均稳定，相较于采取咪达唑仑联合瑞芬太尼方式的病人，Ramsay 镇静评分3～4 分区间的占比显著较高。 特别是在术中需要被唤醒时，病人能较好配合手术医师提问，在提问结束后，又可迅速进入睡眠，十分有利于HIFU 手术的镇静。同时由于其镇静平稳，镇痛充分，病人术中呼痛次数较少，手术中断时间较少，可显著提高单位时间消融强度，提高了治疗效率。

右美托咪定的安全剂量范围较广，本研究只选用了临床常用的剂量进行研究，未在HIFU 手术中进行右美托咪定的剂量梯度研究，对于HIFU 手术，最适合的右美托咪定剂量仍需进一步研究。

HIFU 治疗子宫腺肌病时使用右美托咪定联合瑞芬太尼麻醉与传统使用咪达唑仑联合瑞芬太尼麻醉都能保证麻醉手术的安全性，同时血流动力学未出现失稳表现。然而对于麻醉病人应用右美托咪定联合瑞芬太尼麻醉在镇静平稳性方面，相比传统的咪达唑仑联合瑞芬太尼方式表现更佳，且术中易唤醒，术中呼痛次数少，手术暂停时间较少，手术效率高，病人舒适度高，医师满意度更高。