浅析调节肠道微生态在中医药治疗非酒精性脂肪肝的重要性

洪 力 杜 冰 王 纳 姚 政 王 维*

1.云南中医药大学，云南 昆明 650500；2.上海中医药大学，上海 201203

非酒精性脂肪肝(Non alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是一种在没有摄入过量的酒精的情况下，脂肪在肝脏进行积累的疾病。目前NAFLD是慢性肝病的常见病因，随着肥胖流行程度的不断提高，NAFLD的总体患病率不断上升[1]。对于NAFLD形成的机制认识由公认的“二次打击”学说上发展为“多层次打击”[2]学说。此学说认为,肠道微生物组通过肠-肝轴与胰岛素抵抗、内毒素一起对NAFLD的形成发挥着重要作用。中医认为的脾胃的功能是分解运输营养物质，其中定植在肠道中的肠道菌群在营养物质的分解运输中扮演重要角色，肠道菌群可能是中医脾胃实现功能的生物学基础。“治肝实脾”的理论是中医脏腑学说发展出来的一种用于指导临床的治疗法则，历代名医均有提及。最早见于《难经》，之后《金匮要略》中将此观点发展为“上工治未病,见肝之病,知肝传脾,当先实脾”。《素问·气交变大论》说“岁木太过……脾土受邪”，《内经》说“脾气健旺……使肝有所藏”。中医认为肝脾之间存在着联系，脾脏之气化生的气血充盈，滋养肝脏，肝病可以通过经络将疾病传给脾，这种联系的关键就是肠道微生态。

1 脾功能失调是NAFLD发病的重要步骤

肝主疏泄，脾主运化是肝和脾各自承担重要的生理功能的高度概括。肝脾相互协调配合对于人体的消化功能非常重要。“木能疏土而脾滞以行”说的就是脾得肝之疏泄之力，升降协调，运化功能健旺。“肝为木气，全赖土以滋培，水以灌溉”形容的是脾主运化，脾气健运，水谷精微充足，才能不断地输送和滋养于肝，肝才能发挥正常作用。

《非酒精性脂肪性肝病中医诊疗共识》[3]指出，NAFLD病位在肝，涉及到脾、胃等脏腑。其临床主要证候为肝郁脾虚、湿浊内停、湿热蕴结、痰瘀互结证等证型。而这些证型的病因和病理产物中，都存在着水湿不化产生的痰、湿，归根结底依然是脾运化功能失常。现代医学对NAFLD认识的“多层次打击”[2]中，初次打击是由脂质代谢的异常造成的脂肪在体内异常堆积，这一现象和脾的运化功能失常造成的水湿化痰邪、湿邪有着高度一致性。

《灵枢·本藏》曰：“卫气者，司开合。卫气和则腠理致密矣”，《素问·痹论》中提到“卫者，循于皮肤之中，分肉之间，熏于盲膜，散于胸腹。”描述了卫气处在调和状态能抵御外来物质的入侵，循行在皮肤肌腠，胸腹脏腑，布散全身。这就是《内经》提出的“脾为之卫”。“多层次打击”[2]认为肠道微生态的破坏会引起肠道通透性的增加，炎症因子会透过肠道粘膜屏障进入人体，导致NAFLD进一步恶化形成非酒精性脂肪性肝炎(Nonalcoholic steatohepatitis，NASH)。这和卫气的防御功能有着非常高的重叠性。

现代医学关于“脾”本质的研究发现，脾脏是以消化系统为主的多功能系统，与内分泌和免疫等有密切联系[4]，现代医学中肠道的消化、吸收功能，肠道的屏障功能就包含在其中。肠道微生态又和消化系统密切相关，因此中医“治肝实脾”法治疗NAFLD的基础可能就是肠道微生态。

2 肠道微生态是“治肝实脾”治疗NAFLD的基础

2.1 肠道微生态参与脾主运化影响NAFLD 古人认为的脾的运化功能是把食物进行分解变成人体可以吸收的营养物质，并输送到全身，《素问·经脉别论》篇曰：“饮入于胃，游溢精气，上输于脾，脾气散精，上归于肺……下输膀胱……水精四布……揆度以为常也。”这段对于“脾气散精”的描述，描述了脾将饮食中的精微物质分解出来，然后输送到全身被利用；同时也强调了脾是升清降浊的枢纽，浊毒排出体外都离不开“脾主运”。

在脾主化的认识中，有学者提出脾参与的精微物质转化与糖脂的能量代谢有着一致性[5]；肠道微生态中的菌群也是参与消化营养物质，并把他们输送到全身[6]。在消化营养物质方面，肠道菌群将人体还未吸收的物质分解成人体可以吸收的物质，分解出来的物质就包括短链脂肪酸(Short-chain fatty acids，SCFAs)。SCFAs在脂肪生成中起着关键作用[7]，其中乙酸、丙酸、丁酸对胆固醇、游离脂肪酸、葡萄糖合成产生影响[8]，以减少脂肪在人体的堆积。

在运方面，“脾的运”不仅是运输营养物质的功能，更有排泄浊毒物质的功能。精不得散积而为浊，而“脾主运”的生理功能正常，体内浊毒物质才能顺利排出体外[9]。肠道菌群能把分解的营养物质通过肠肝循环输送到肝脏，同时激活法尼酯X受体(Farnesoid X receptor，FXR)[10-12]，增加多余脂肪的消耗[13]。肠道中的双歧杆菌能产生促进肠道运动的物质使“浊物”排出体外[14]。有学者通过研究“脾胃-浊毒”与“肠菌-代谢综合征”的内在关联，提出肠道微生态虽解剖学定位在肠，功能却属脾的理论[15]。

综上所述，脾的“运化”失调会造成菌群失调，肠道菌群的失调会造成更多脂肪在肝脏积累，进而形成NAFLD。脾的运化功能失调是NAFLD形成的重要原因。

2.2 肠道微生态参与脾主卫影响NAFLD “脾主卫气”最早出现在《灵枢·师传》中的“脾者主为卫”。之后《灵枢·五癃津液别》中说：“五脏六腑，脾为之卫。”因此，后世多有“脾主卫气”的说法。中医认为卫气的功能主要是防御作用，且有学者认为其防御功能主要是对体内脏腑的保护和消化系统的保护[16-19]。现代医学将人体抵御病原体入侵的保卫系统称为免疫系统，其中脾脏、胃肠道的相关淋巴组织，肠黏膜分泌肠液都参与了此系统。肠道粘膜屏障将外部环境与内部环境分隔开，防止细菌粘附，阻止抗原进入到固有层的屏障。屏障功能是由上皮层的完整性决定的，而肠道通透性是屏障功能的一个重要组成部分[20]。肠黏膜屏障功能下降时，内毒素移位增加，损伤肝Kupffer细胞、星状细胞，促进NASH进展为肝纤维化[21]。因此“脾”功能的失调影响肠道粘膜屏障导致对NAFLD向NASH转化产生影响。

现代医学研究[22]显示，在NAFLD发展为NASH的阶段，肠道菌群调控的FXR和代谢产物SCFAs在炎症免疫上作用显著。FXR能抑制炎症因子的产生，防止肠道菌群位移导致的通透性增加[23-24]，减轻肝脏中的Toll样受体活化和炎症，进而减轻NASH。高脂饮食喂养敲除FXR的小鼠存在小肠细菌过度生长，进而引起肠道通透性增加，让更多的促炎症因子和促纤维化因子进入肝脏，引起NASH[25]。而SCFAs既能抑制脂多糖诱导产生的炎症因子[26]，又能减少肠道通透性，减轻NASH进程[27]。更有研究确认丁酸能激活免疫-炎症回应[28-29]，抑制脂多糖和促炎症介质产生，增强释放抗炎症的白介素10(IL-10)[30]，减少蛋白去乙酰化酶活性，减轻NASH[31]。因此，肠道微生态中的肠道粘膜屏障功能和脾主卫气功能有着相似性。肠道菌群通过影响肠道屏障，参与NAFLD向NASH的转变。

综上所述，肠道微生态在多次打击形成NAFLD的过程中，既参与了营养的吸收和浊物的排出即脂肪的积累，又参与了免疫的调节即NAFLD向NASH的转化，肠道微生态贯穿了NAFLD发生发展的全过程，也为肠道微生态成为治疗NAFLD的靶点提供了基础。而脾通过影响肠道微生态在两个方面影响着NAFLD的发生发展及转归，一是代谢方面即中医脾的运化，与多次打击中的脂质积累对应；一是防御方面即中医脾主卫气，与多次打击中的脂质炎症变化对应。所以在调整肠道微生态就能同时从两个方面对NAFLD起到防治作用，这可能就是“治肝实脾”治疗NAFLD的实质。

3 以调节肠道微生态为核心的NAFLD临床实践

有网络分析统计，治疗NAFLD首选中药药物大多数归脾胃经[32]。而大多数医家临床治疗NAFLD都以健脾为主要治法之一[33-36]。健脾药物主要集中在2个类型，补气药和祛湿药，和现代研究的脾主运化和脾气主卫相吻合。

在单味药物的研究上，发现人参提取物人参皂苷的生物学作用靶点是肠道菌群[37]；黄连生物碱能治疗高脂饮食引起的肠道菌群失衡，达到降脂效果[38]。健脾的复方药物研究上，健脾方对大鼠肠道微生态有调节作用,通过改善肠道菌群多样性来调节脾虚证[39-40]。参苓白术散可通过调节小鼠肠黏膜T细胞来增加免疫力,减轻小鼠的肠炎病症[41]。黄芪建中汤可干预TLR-2介导的肠黏膜免疫屏障功能[42]。芪加术散(黄芪、白术、刺五加、甘草)可明显促进肠道黏膜杯状细胞数量的增殖，增强肠道黏液层的防护作用[43]。四君子汤总多糖和四君子汤去蛋白多糖均能明显对抗环磷酰胺引起的肠道分泌性免疫球蛋白(SIgA)浓度下降，使其浓度恢复到正常水平[44]。

以上研究显示，中药运用健脾祛湿法治疗NAFLD，多以改善肠道微生态平衡，调控脂质代谢紊乱为目的，与脾主运化得观点有着一定的相似性；中药运用健脾补气法治疗NAFLD，通常是以减轻炎症为直观表现，这又与脾气主卫的认识有着高度吻合。

在药物研究的基础上，益生菌制剂治疗研究开始慢慢发展。益生菌参与脂质代谢和抑制内毒素的生成，益生菌制剂针对NAFLD作用机制较为明确。更有学者[45]对益生菌制剂治疗NAFLD进行荟萃分析(Meta-Analysis)后发现，益生菌制剂可辅助改善NAFLD患者的血脂代谢，炎症因子及胰岛素抵抗水平，可能对NAFLD具有一定的治疗价值。

4 展望

目前针对NAFLD的无明显副作用特效药物还没有出现，有明显疗效的药物或多或少存在药物副作用。本文从肝脾关系重新认识肠道微生态，重新定位肠道微生态在NAFLD发生发展中的核心作用，肠道微生态为临床诊疗NAFLD提供另一种可行的思路。中医药通过“治肝实脾”理论，调理脾胃治疗NAFLD取得了一定的成效，而肠道微生态就是治肝实脾调理脾胃的核心目标。如今肠道微生态与人体的营养、代谢等很多生理功能有着密切的联系，参与各种疾病变化发展过程，而生物学作用机理却一直无法阐明。中医药对于肠道微生态产生作用已经开始成为热门研究。本课题组冀以结合现代科学技术，进一步认识研究肠道微生态代谢差异，肠道菌群与宿主的基因互做等方面寻找更精准的治疗靶点，完善治肝实脾的生物学基础，从现代医学的角度更好的认识该理论。