肌少症与炎症的研究进展

陈发秀 梅 洵 唐月红 付小红 胡 坚

肌少症是一种以进行性、全身性肌肉力量下降、肌肉含量减少和机体功能减退为主要表现的老年综合征，主要症状是肌肉力量丧失、行动障碍，降低了患者的生活质量，导致跌倒、骨折、代谢性疾病等发病率和死亡的风险增高［1，2］。肌少症是1989年由美国Rosenberg教授首次提出并命名，2010年欧洲老年人肌少症工作组（European Working Group on Sarcopenia in Older People，EWGSOP）发表了第一个肌少症共识［3］，其后国际肌少症工作组、亚洲肌少症工作组也公布了共识［4，5］。2016年中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会发表国内肌少症专家共识［6］。2018年EWGSOP更新了肌少症新共识，强调肌少症是一种进行性、广泛性的骨骼肌疾病［7］。2019年亚洲肌少症工作组也更新了肌少症的专家共识［8］。肌少症已被越来越多的临床工作者认识，近年来已成为研究热点。肌少症发病机制复杂，涉及多种内在和外在因素和机制，慢性炎症被认为是其关键发病机制［9］。炎性因子通过不同的病理生理过程直接或间接导致肌少症的发生，机体内炎性因子如C-反应蛋白（CRP）、白细胞介素（IL）、肿瘤坏死因子（TNF）等通过氧化应激、细胞周期阻滞、细胞凋亡等途径导致多器官系统损伤，从而导致肌少症。本文拟就肌少症与炎症之间的关系研究进展进行综述。

1.促炎细胞因子与肌少症

衰老与免疫失调有关，其中最明显的特征是高水平的促炎免疫原性刺激，血液中促炎性细胞因子水平升高，是肌少症、动脉粥样硬化、2型糖尿病、痴呆等多种增龄性疾病的病理生理学基础［10，11］。大量研究表明，炎性细胞因子可激活多种信号通路，导致蛋白质分解代谢增加，合成代谢减少，还可通过降低生长激素（GH）和胰岛素样生长因子-1（IGF-1）水平，减少蛋白质的合成，造成骨骼肌萎缩，导致肌少症［12］。研究已证明炎症因子与肌肉力量和质量成负相关［13］。Tetsuro Hida等的研究发现肌少症组中超敏C-反应蛋白（hs-CRP）水平明显高于正常组，hs-CRP水平与四肢肌量（appendicular skeletal muscle mass index，ASMI）、握力、最大步幅成负相关，血浆hs-CRP、TNF-α和IL-6水平升高是肌少症的显著危险因素［14］。Rong YD等发现老年肌少症患者炎症细胞因子IL-6、抗炎细胞因子IL-10及IL-6/IL-10比值升高，表明肌少症与IL-6、IL-10和IL-6/IL-10比值升高相关［15］。Li CW对中国患者进行队列研究发现高水平的炎症因子IL-6、TNF-α和TNF样细胞凋亡的弱诱导物（TNF-like weak inducer of apoptosis，TWEAK）与肌少症的风险增加相关，逻辑回归分析显示高水平的TNF-α（11.15pg/ml）使肌少症的风险增加7.6倍，高浓度的TWEAK（1276.48pg/ml）使肌少症的风险增加14.3倍［16］。Grosicki GJ等研究发现与年龄相关的血清IL-6的增加是骨骼肌力量、质量、功能和训练介导的适应能力下降的重要因素［17］。血清IL-6、TNF-α水平升高不仅可以预测肌少症的发生，还可预测肌少症的不良临床结局，如失能、死亡等［18］。一项meta分析显示高水平的CRP、IL-6和TNF-α与握力、膝关节伸展力和肌肉质量成负相关，表明高水平的循环炎症标志物与较低的骨骼肌力量和肌肉质量显著相关［19］。

2.涉及炎症的信号通路与肌少症发病机制研究

骨骼肌的丧失是由蛋白质代谢失衡造成的，骨骼肌蛋白降解系统是由激素和细胞因子调节的信号通路协调网络调控的，分解代谢受到多种促炎细胞因子、糖皮质激素和活性氧（ROS）的刺激。研究发现许多介导炎症的信号通路参与肌少症的发生发展，炎症对骨骼肌的直接影响需要受体介导的肌内信号通路的激活，调节肌肉蛋白转换或肌核转换，导致肌肉萎缩。

2.1 核因子-κB（nuclear factorκB，NF-κB）信号通路 NF-κB是一种转录因子，各种炎症因子（如IL-1和TNF-α）和氧化应激可激活NF-κB信号是经典途径。随增龄表达增加的炎症因子TNF-α、CRP、IL-6等，可促进活性氧生成，通过NF-κB信号通路导致I-kappa-B激酶（IKK）激活，并导致NF-κB核易位，激活下游信号，使蛋白质的分解代谢增加，合成代谢减少，导致骨骼肌质量减少［20］。

在动物实验中发现膀胱癌小鼠的肌肉中，炎症因子TNFα、IL-6和IL-1β的水平升高，激活促炎通路NF-κB［21］。Frost RA等研究发现TNF-α可通过抑制Akt/mTOR途径增强肌肉分解代谢，与其受体结合后，还可通过线粒体的电子传递产生ROS，激活NF-κB，从而活化泛素-蛋白酶体系统（ubiquitinproteasome system，UPS），显著增强UPS活性，加速骨骼肌蛋白质水解［22］。Li J等研究发现TNF受体相关因子6（TNF receptor-associated factor 6，TRAF6）与C2C12成肌细胞中的肿瘤坏死因子受体2（TNFR2）结合，通过NF-κB诱导肌肉特异性E3连接酶、Atrogen1和Murf1的转录，介导TNF-α诱导的肌肉萎缩［23］。研究还发现TNF-α可以通过阻滞PI3K/Akt/mTOR信号通路抑制肌肉蛋白的合成，同时通过激活一系列的肌肉生长抑制因子的表达，如人肌肉萎缩蛋白Fbox-1（atrogin-1）、NF-κB、肌生长抑制素（myostatin）等，促进肌肉的萎缩，参与肌少症［24］。Kumar A等研究发现TWEAK Fn14通过激活NFκB、AMPK、叉头蛋白转录因子（forkhead box transcription factor O，FoxO）分解代谢信号通路，调节TRAF6表达，协调蛋白质和细胞器的降解，导致肌肉萎缩［25］。Chen FX等研究发现炎症因子通过TLR4/NF-κB/miR-532-3p信号通路调控BAK1基因，导致BAK1上调，进而促进下游凋亡信号的激活，参与肌少症病理生理过程［26］。

2.2 JAK/STAT信号通路 JAK/STAT信号通路可被炎症因子IFN-α/β、IFN-γ、IL-2、IL-6受体激活［27］。IL-6与IL-6r-Gp130受体结合形成复合物，并激活JAK酪氨酸激酶，引起JAK蛋白发生异构化、二聚化，并通过磷酸化激活STAT蛋白，导致STAT蛋白的同源二聚或异二聚被转位到细胞核［28］，STAT转录激活刺激CCAAT/增强子结合蛋白（C/EBPδ）的表达和活性，进而增加肌生成抑制素、MAFbx/Atrogin-1、MuRF1和caspase-3在肌纤维中的表达［29］，增加肌肉蛋白质水解；此外，STAT-C/EBPδ活化导致肌生成抑制素表达增加，抑制产后肌生成［30］；STAT还通过与FoxO和NF-κB相互作用调控基因转录［31］。

炎症细胞因子通过诱导骨骼肌中高迁移率族蛋白B（high mobility group box 1，HMGB1）、S100钙结合蛋白（S100 calcium-binding protein B，S100B）和糖基化终产物受体（receptor for advanced glycation end-products，RAGE）的表达激活前传RAGE信号环路，RAGE的胞浆结构域连接到JAK/STAT3信号，导致蛋白质降解增加和分化减少，导致肌肉减少［32］。

2.3 MAPK信号通路 MAPK蛋白家族由细胞外信号调节激酶1和2（ERK1/2）、p38 MAPK、c-Jun nh2-末端激酶（JNK）和ERK5等四种不同的信号通路组成。MAPK通路可控制包括骨骼肌在内的多种类型细胞的生长和反应应激。MAPK信号可被细胞应激、生长因子和促炎细胞因子（如IL-1和TNFα）激活［33］。研究发现p38 MAPK可通过一种未知的机制介导MuRF1和atrokin-1对TNF-α的应答上调［34］，p38磷酸化MRF4，从而抑制肌发生后期选择性成肌基因的表达，拮抗JNK增殖促进通路，JNK介导AP-1激活，促进肌肉萎缩［34］。TNF-α还可通过MAPK/ERK信号通路调控miR-155的表达，影响成肌细胞分化和肌管形成［35］。

3.肌少症及相关炎性因子的干预措施

3.1 营养干预 营养物质和饮食模式已经被证明与肌肉功能有很大的相关性，可以对肌肉组织提供保护作用，防止与衰老有关的力量和功能下降［27］。Martínez-Arnau等对50名年龄在65岁以上的肌少症患者进行了一项RCT研究，发现与安慰剂组相比，亮氨酸组显著改善了老年人肌少症的6米步行实验指标（P=0.011），改善了体质量指数，而对功能损害、认知功能或营养评估无显著影响，炎性细胞因子IL-6、TNF-α变化均无统计学差异［36］。牛奶含有生物活性营养素和成分，具有合成代谢、抗炎、抗氧化和免疫调节特性，因此可能具有肌保护作用。一项荟萃分析显示牛奶作为一种功能食品对肌肉健康有益［37］。ω-3可以通过介导细胞mTOR信号传导和炎症相关的氧化损伤来改善肌肉质量和力量［38］。

3.2 运动干预 抗阻训练是增强肌肉力量和质量的最佳方法，体育锻炼具有抗炎症反应作用［39］，可以逆转肌肉萎缩，一项meta分析显示抗阻运动（RE）可降低血清IL-6和CRP水平［40］。Dong等研究发现与仅接受常规透析的肌少症患者相比，经过12周中等强度体育锻炼的透析的肌少症患者血清炎性因子IL-6、TNF-α水平下降，身体活动状态（握力、日常活动能力）有显著改善［41］。Sumi K等进行的动物实验发现膳食中添加抗炎药可减轻未训练的慢性炎症（CI）诱导的小鼠模型的肌肉萎缩，并可促进训练改善CI诱导小鼠模型的肌肉萎缩，证明RE通过减弱Akt/FoxO1轴活性诱导蛋白合成信号通路的激活，减轻骨骼肌萎缩，提示抗感染治疗联合RE是干预CI所致肌肉萎缩的有效方法［42］。

3.3 药物干预 研究发现NF-κB是重要的肌肉萎缩关键调控因子，其抑制剂PDTC通过抑制NF-κB来抑制TNF-α诱导的MuRF1的上调，可以消除肌肉萎缩［43］。Li J等研究发现TRAF6单倍体缺乏可防止TRAF6+/-TNF-Tg小鼠的肌肉萎缩、卫星细胞数量减少、ⅡA型肌纤维数量减少和成肌再生，表明在衰老过程中使用抑制TRAF6信号的药物可以通过预防TNF-α诱导的蛋白水解和抑制肌纤维再生来治疗和预防年龄及RA相关的肌少症［44］。Aolin Yang等发现补充维生素D通过减少MuRF1、MAFbx和FOXO3a蛋白的表达，抑制腓肠肌（gastrocnemius，GA）肌肉质量、肌肉纤维和握力的下降［15］。一项系统分析显示一些研究发现维生素D对老年人肌少症患者有一定的干预效果，但对于肌少症患者补充维生素D是否有抑制肌肉萎缩和增加肌肉力量等有益作用仍有争议，部分原因是维生素D对肌肉组织作用的复杂机制，对维生素D和肌少症的进一步研究将有助于进一步阐明这一问题［45］。

4.结语

肌少症是增龄相关的全球性疾病，受年龄、慢性炎症、身体活动量、营养状况、激素等多种因素影响，其具体发病机制尚不明确，未来需要更多的基础及临床研究来进一步探索肌少症的发病机制及干预措施，以期早期筛查、早诊断、及时干预、改善预后，从而提高老年患者的健康和生活质量。