慢阻肺合并代谢综合征的病理生理学机制研究进展

施丽萍 海 冰

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一种常见的、可以预防和治疗的疾病，其特征是持续存在的呼吸系统症状和气流受限。其气流受限通常与显著暴露于有害颗粒或气体引起的气道和（或）肺泡异常有关［1］。COPD的患病率和病死率一直以来居高不下，COPD也是所有慢性呼吸系统疾病中最普遍和最主要的死亡原因［2］。随着发病率和病死率的逐年增高，COPD现已成为全球备受关注的疾病之一。根据2016年全球疾病负担报告，目前全球COPD的患者数量为3.28亿［3］。据WHO预测，至2030年COPD将成为全球第三大死因。据中国成人肺部健康研究显示：我国COPD患者人数已经约1亿人，约占全世界COPD患者人数的25%，已成为仅次于高血压、糖尿病的第三大常见慢性病；同时，COPD在我国40岁以上的人群中发病率已经高达13.7%［4］。代谢综合征（metabolicsyndrome，MetS）是一个全身性的复杂疾病，是一组以肥胖、高血压、糖尿病、血脂异常等多种代谢紊乱为表现的症候群。本文使用CDS2004的诊断标准来定义MetS，将肥胖、高血压、高血糖、血脂异常作为MetS组分［5］。最近的临床研究结果表明COPD和代谢综合征之间有很强的相关性，尽管不同地区的患病率不同，但COPD患者患代谢综合征的概率总体较非COPD人群要高［6］。COPD患者合并代谢综合征会增加早期COPD患者病情恶化的频率和医疗费用［7］。目前研究表明，COPD患者合并代谢综合征时会加剧全身的炎症反应，进而引起呼吸道症状和肺功能的加速恶化［8］；而全身炎症会进一步加剧代谢异常，如血脂异常和胰岛素抵抗等，因此MetS很可能是COPD的结果。目前，国内外对COPD患者合并MetS的确切原因仍然知之甚少，这引发了美国胸科学会和欧洲呼吸学会的紧急呼吁，要求进一步研究COPD与其共病之间的病理生物学机制［9］。大多数学者认为与系统性炎症、氧化应激、肥胖、胰岛素抵抗等有关。本文就近年来COPD和MetS的相互作用机制做一综述，以期对COPD合并MetS的治疗提供新的依据。

1.COPD合并MetS的机制

1.1 炎症性机制及炎症溢出假说 一项为期3年的多中心观察性研究结果表明全身性炎症在2164名处于临床稳定期的慢性阻塞性肺疾病患者中可作为一种独特的表型；该研究还发现，COPD是一种复杂的异质性疾病，并非所有的COPD患者都表现出炎症标志物的升高，纳入该项研究的患者中约有1/3在随访期间并没有全身炎症的表现［10］。有研究还发现了一种被称为“炎症小体”的独特的全身炎症模式，它由白细胞计数、血浆CRP、IL-6和纤维蛋白原组成，该“炎症小体”升高可以作为COPD死亡率和病情恶化的预测因子［11］。值得注意的是，这项研究中16%的慢性阻塞性肺疾病患者出现了持续性的全身性炎症表现，并且在3年的随访期间这部分患者的全因死亡率增加了6倍。同时COPD患者体内血清CRP、白细胞、IL-6、IL-8和纤维蛋白原等炎症因子水平均有增高，进而引起全身性的炎症表现［12］。总之，以上研究的结果均支持全身炎症是肺外并发症的重要驱动因素。目前已经有学者提出了关于COPD期间驱动全身炎症潜在机制的几种理论：其中占主导地位的理论认为炎症过程起源于气道和肺实质，然后通过炎症介质如肿瘤坏死因子（TNF-α）、白细胞介素（IL-6）和C反应蛋白（CRP）“溢出”到体循环进而产生全身系统性的炎症［13］。这种局部炎症溢出到体循环的主要原因是肺组织细胞膜通透性的增加；同时香烟烟雾中的氧化剂，以及肺和全身炎症所产生的过量活性氧会加重肺组织的损伤，进一步推动炎症介质的“溢出”［14］。目前越来越多的学者认为肥胖、血脂异常、胰岛素抵抗和2型糖尿病都伴有慢性低度炎症，而这些代谢紊乱性疾病均是代谢综合征的关键特征［15］。越来越多的研究表明，全身性炎症是代谢综合征的主要致病因素。TNF-α、IL-6、IL-8和CRP水平在慢性阻塞性肺疾病患者中均有不同程度的升高［16］。而代谢综合征患者体内TNF-α、IL-6、IL-8和CRP等炎症因子水平也均有不同程度的增高［17］。促炎细胞因子（如TNF-α和IL-6）释放到全身组织可介导远端炎症效应，包括激活编码急性期的反应物（纤维蛋白原、CRP和血清淀粉样蛋白A）的基因，这构成了全身炎症发作的重要基础［18］。总之，以上研究结果均表明炎症性机制很可能是COPD患者并发MetS的重要病理生理学机制。

1.2 脂肪组织：炎性介质的关键来源 如上所述，IL-6、TNFα、CRP等炎症标志物升高是COPD和MetS的共同特征。然而，一项Meta分析表明这些标志物在肥胖患者中有明显的升高［19］，这些研究结果提示了肥胖在炎症过程中的重要性。目前肥胖已被认为是一种炎症状态，表现为一种代谢组织或细胞在过量营养物质和能量的作用下介导的低度、慢性炎症。脂肪组织不仅仅是一个脂肪库，也是一个内分泌器官，它参与包括炎症、胰岛素敏感性调节、脂质代谢和血压调节在内的广泛代谢过程。脂肪组织能够合成和分泌蛋白质（脂肪因子），如促炎细胞因子（TNF-α、IL-6）、代谢激素（脂联素、瘦素）、生长因子和血压调节因子等，从而在局部和全身发挥作用。肥胖患者在短时间内快速的体重增加可导致病理性的脂肪组织扩张，这种快速扩张速度通常超过血管生成速度，进而导致组织较深部分的氧合不良和局部缺氧［20］。而脂肪组织缺氧可刺激促炎介质IL-1、IL-6、TNF-α、瘦素等的产生，同时下调血浆中脂联素的表达，从而导致总体平衡向炎症转变［19］。COPD患者往往表现为全身性的炎症，故而以上研究可表明脂肪组织可能是伴有体重增加的COPD患者炎症的重要来源。脂肪细胞释放的细胞因子除了促进全身炎症反应外，还可能对代谢产生负面影响。例如，TNF-α可能通过直接作用于胰岛素信号通路诱导胰岛素抵抗，从而参与2型糖尿病的发病机制；TNF-α也与血脂异常有关［21］。另外肺似乎是瘦素信号传导的重要部位，从COPD患者的支气管活检组织的黏膜下层中已经发现有瘦素和瘦素受体的表达，并且其表达在COPD急性加重期有增加的趋势［22］，瘦素水平升高也与肺功能的下降有一定的相关性。此外也有研究发现了一类在急性炎症反应过程中生物合成的促消退介质，称为专门的促消退介质（SPM）［23］。SPMs作用于相应受体，抑制中性粒细胞浸润，促进其凋亡后的清除。SPMs还可增强巨噬细胞功能，进而促进其对凋亡中性粒细胞、微生物和碎片的吞噬作用。其他免疫细胞，如嗜酸性粒细胞、自然杀伤（NK）细胞、先天淋巴样细胞和淋巴细胞也受到SPM的影响。以过度炎症为特征的许多疾病如COPD损害或改变了SPM的生物合成，这可能导致长期慢性的无法缓解的炎症［23］。肥胖者SPM受体表达存在缺陷，免疫应答迟缓，致使炎症无法及时消退［24］。这些发现均表明脂肪组织和肺之间存在交互作用，这可能作为COPD和MetS炎症基础的重要机制联系。

1.3 氧化应激 氧化应激（Oxidative Stress，OS）是指体内氧化与抗氧化作用失衡的一种状态，即氧化剂活性超过了抗氧化剂的活性，倾向于细胞和组织中的促氧化环境的形成。氧化应激导致中性粒细胞炎性浸润，蛋白酶分泌增加，产生大量氧化中间产物。氧化应激在驱动COPD相关炎症中起关键作用，尤其表现在处于急性加重期的COPD患者［25］。在COPD患者中，氧化应激可能由吸入的香烟烟雾或空气中的氧化剂刺激物引起，因为香烟烟雾和环境污染物会产生过量的氧化剂，尤其是活性氧和氮（ROS/RNS）［25］；另外也可能由宿主炎症反应导致，因为炎症反应中活化的白细胞和巨噬细胞会释放ROS，进而增加COPD患者的氧化负荷［14］。如果不加以控制，这些氧化剂会通过对细胞成分的氧化作用对肺部造成直接损害，导致信号通路（如NFκB介导的信号通路）激活，介导促炎介质和促炎性细胞因子的生成，并直接募集炎性细胞，进一步诱导全身性炎症的发生发展［26］。氧化应激在MetS中也很明显，而MetS的氧化应激可能通过激活炎症反应引起肺功能的进一步损害［27］。综上，氧化应激很可能是介导COPD患者并发MetS的又一重要病理生理学机制。

1.4 体力活动的缺乏 COPD患者的体力活动由于肺功能的下降相对非COPD患者有所减少，如果并发MetS，体力活动将进一步受到阻碍。体力活动减少将导致肌肉的丧失，而COPD患者普遍合并骨骼肌营养不良，部分患者会合并肌肉减少症［28］，AECOPD患者合并这种疾病的概率更高［29］。肥胖的COPD患者需要增加呼吸肌的肌肉力量维持运动期间的通气，以克服气流阻塞造成的严重气流限制。与非肥胖COPD患者相比，这些患者在运动时表现为更严重的失能性呼吸困难。因此，COPD患者可能由于体力活动的受限加重体重增加和肥胖的倾向，从而使患者更易患MetS［30］；反过来，MetS可以进一步限制体力活动，导致肺功能的下降和COPD严重程度的进展。有规律的体力活动可对抗全身炎症、肺功能障碍和肌肉萎缩［31］。运动训练已被证明能增强外周肌肉功能，对COPD患者的肺功能改善有益［31］。从葡萄糖稳态的角度来看，肌肉是葡萄糖利用和能量消耗的主要器官，由于肌肉功能改善使运动能力增加，通过胰岛素依赖性和非依赖性机制来恢复葡萄糖代谢。有研究表明，运动对血糖控制有改善作用，也可以诱导肥胖患者体重的减轻［32］。规律的体力活动可通过诱导抗氧化途径对氧化应激发挥保护作用［33］。另外增加锻炼、增强营养等干预措施也有助于骨骼肌代谢［34］，从而改善COPD患者生活质量及预后。综上所述，实验和流行病学证据均证明，体力活动受损是COPD患者MetS发病的关键因素。

1.5 COPD患者糖皮质激素的使用 COPD患者经常使用吸入性和口服糖皮质激素来控制和缓解症状，但其并不足以治疗COPD。一般吸入性和口服糖皮质激素药物治疗方案可降低COPD急性加重的风险、频率以及住院时间，但未改变COPD患者肺功能的恶化以及死亡风险［35，36］，部分原因可能是由于长期糖皮质激素的使用增加了患MetS的风险，故而降低了COPD患者的生存率。最近的一项系统性综述表明吸入糖皮质激素治疗可降低COPD患者FEV1的下降率［37］。总体而言，使用糖皮质激素后肺功能的短期改善可能有助于缩短住院时间，这在一定程度上为AECOPD患者使用糖皮质激素治疗提供了依据。然而，过度使用糖皮质激素有可能导致代谢综合征的发生，比如全身使用糖皮质激素会引起胰岛素抵抗的发生，而局部皮质类固醇使用以剂量和时间依赖性方式使糖尿病的患病风险增加［38］。首先，糖皮质激素有可能增加胰腺α细胞的胰高血糖素释放，同时损害胰岛β细胞分泌胰岛素的功能导致葡萄糖的摄取和代谢障碍［39］。其次，已有研究表明糖皮质激素在肝脏、骨骼肌和脂肪组织（维持代谢稳态的关键器官）中发挥胰岛素抵抗作用［40］；另外，糖皮质激素会对抗胰岛素的抑制作用，刺激脂肪组织的脂解，引起游离脂肪酸升高，导致外周组织对葡萄糖摄取受损，从而导致高血糖的发生［40］。糖皮质激素的脂解作用也促进体脂向内脏储库的异常分布，进而导致中心性、腹型肥胖的发生［40］。中心性肥胖是MetS最普遍的表现，反映了脂肪组织功能失调，更利于胰岛素抵抗的发生。最后，糖皮质激素可能干扰脂肪组织衍生细胞因子（即脂肪因子）的表达和活性特征，如脂联素、瘦素，进而降低胰岛素的敏感性［41］。总的来说，以上研究表明类固醇激素代谢和作用的异常很可能是连接COPD和MetS的重要环节。我们需要对应用糖皮质激素的COPD合并代谢综合征者，在降钙素原或嗜酸性粒细胞计数等生物标志物的辅助下，对AECOPD和病因进行表型分型和客观确认，从而为COPD患者使用糖皮质激素提供更客观的依据。

1.6 衰老 已有研究表明COPD是一种加速肺部衰老的疾病，伴随着衰老细胞的积累，这些细胞丧失了修复和分泌多种炎症蛋白的能力，这些蛋白被称为衰老相关的分泌表型（SASP），它模仿COPD中分泌的炎症介质谱［42］。吸烟可能是一种诱发因素，与年龄匹配的无气流阻塞的吸烟者和不吸烟者相比，COPD患者肺内衰老细胞聚集［43］。代谢综合征的多种疾病成分如肥胖、2型糖尿病、动脉粥样硬化、慢性肾脏病等疾病中也被发现有衰老细胞的聚集［44］，表明衰老有可能是COPD和MetS的共同发病机制。

1.7 性腺功能减退 性腺功能减退是一种雄激素缺乏伴其他原因不明的疲乏或精力减退、活力减弱或幸福感减弱的疾病，COPD患者性腺功能减退的患病率为22%～69%［45］。性腺功能减退主要与血清睾酮水平降低有关。据报道，患有COPD的男性血清睾酮水平较低，且与正常对照组相比，动脉血氧分压与血清睾酮之间呈正相关；此外在COPD恶化期间血清LH和FSH水平显著升高，睾酮水平显著下降［46］。

COPD患者由于全身性炎症、缺氧、高碳酸血症和糖皮质激素的使用容易并发性腺功能减退。如慢阻肺患者的全身炎症状态导致血清炎症因子的变化，而这可能对下丘脑-垂体-性腺轴产生直接的不利影响，进而对睾丸功能产生负面影响，导致睾酮水平下降［47］。而衰老、缺氧、糖皮质激素的使用和全身性炎症都是MetS的发病原因，且性腺机能减退是MS的危险因素之一［48］。综上，性腺功能减退很有可能是COPD患者并发MetS的机制之一。

2.小结

越来越多的研究表明代谢综合征与COPD肺功能障碍之间存在相关联系。这种相关性表明，代谢综合征的组分特别是高血糖状态可引起COPD患者的肺功能损害，反之亦然。代谢综合征和COPD的同时存在会放大个体患心血管共病的风险，这是患者死亡的主要原因。尽管这两种慢性疾病的因果关系和发生的潜在机制在本质上是交织在一起的，但很明显COPD发病的主要危险因素是吸烟，而MetS的主要危险因素是肥胖。全身炎症和氧化应激都正在成为慢性阻塞性肺病与代谢综合征之间的重要联系。在慢性阻塞性肺病中，全身炎症可能是由肺来源的促炎介质的溢出引起的，炎症介质包括白细胞、CRP、IL-6和纤维蛋白原等。在有肥胖问题的COPD患者中，脂肪组织会释放一组脂肪因子，如IL-6和瘦素，可能会进一步加重肺部炎症的溢出。另外，与缺乏身体活动相关的骨骼肌质量的损失可能会抵消肌因子的稳态效应，从而进一步加剧全身炎症。慢性阻塞性肺病期间的氧化失衡可能会耗尽内源性抗氧化剂，导致肺、脂肪组织和骨骼肌内的细胞成分和分子的氧化，从而维持其在全身炎症中的作用。

3.未来与展望

COPD合并MetS的发病机制相对比较复杂，可能与炎症性机制、肥胖、氧化应激、类固醇激素的使用以及衰老、性腺功能减退等因素有关。目前国内外对COPD患者合并MetS的相关研究不多，对其确切原因仍然知之甚少，需要在这一领域进行进一步的研究来阐明COPD与其共病之间的病理生物学机制以及潜在的临床意义，以期为临床治疗COPD提供新的策略。