糖尿病并发心血管疾病的研究进展

杨宗璐 柯亭羽

随着人口老龄化进程的加速以及人们生活方式的改变，全球2型糖尿病患者数量急剧增长，预计到2030年糖尿病患者人数将增长到3.8亿，且大部分集中于发展中国家。2013年的慢性病监测报告中，中国成人糖尿病患病率达11.6%，糖尿病已成为严重影响国人身心健康的主要公卫问题[1]。由糖尿病慢性长期高血糖所致的大血管、微血管及神经系统等并发症也极其常见，其中大血管并发症致死率最高。糖尿病是冠状动脉性疾病公认的危险因素，是心血管病和致患者死亡的主要原因[2,3]，男性糖尿病患者心血管疾病死亡的风险较一般人群增加2倍，女性则增加3倍。

1.糖尿病及心血管并发症概述

糖尿病是一组以高血糖为主，伴有因胰岛素分泌和(或)作用不足而致的糖、脂、蛋白质代谢紊乱的临床综合征，由遗传、环境等因素共同作用所致，其中2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus，T2DM)最多见，主要表现为胰岛素抵抗和进行性分泌不足[4]。长期的代谢异常可引起多脏器功能不全，使心、眼、肾、血管及神经等器官慢性进行性改变、功能不足，甚至衰竭。2型糖尿病慢性并发症主要包括大血管(心脏病、高血压及下肢血管病变等)、微血管(糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病)以及神经病变等。大血管病变为糖尿病患者主要的致死原因，包括冠心病、中风等。

冠状动脉粥样硬化性心脏病(Coronary atherosclerotic heart disease，CAD),是因为冠状动脉粥样硬化或(和)痉挛，导致管腔狭窄或完全堵塞、心肌供血不足或血供中断而引起的一种心肌病变，基本病史可表现为心肌梗死、心绞痛、心力衰竭甚至猝死等。在T2DM患者大血管并发症中，冠心病较常见，与未患糖尿病的患者相比，T2DM患者冠心病死亡率增加2～4倍[5]。

糖尿病并发冠心病患者,在冠脉造影中冠脉病变常表现为多支血管全程节段性分布，粥样硬化明显，当患者出现急性心肌梗死时，根据目前冠心病急性发作处理指南中推荐的经皮冠状动脉介入治疗术(Percutaneous coronary intervention,PCI)治疗效果并不理想。若患者处于病程后期出现明显临床症状，不得不选择通过胸骨切开行冠状动脉旁路移植术(coronary artery bypass grafting，CABG)时[6],虽然在2011年美国心脏病学会和美国心脏协会(ACC/AHA)指南中，患有慢性血管病如冠心病的糖尿病患者中，CABG被列为I类推荐[7]。美国近期一项研究也表明，对于糖尿病并发冠心病患者而言，似乎CABG较PCI能产生更好的效果，但因这类手术创伤性大、费用高、术后恢复缓慢，国内选择此类手术患者较少。故T2DM患者并发慢性心血管病时，在治疗上较非糖尿病患者的选择面窄，导致死亡率明显增加[8]。

2.糖尿病心血管病(Cardiovascular disease，CVD)的危险因素

2.1 年龄 大量研究显示年龄是T2DM慢性大血管并发症的重要危险因素,随着年龄的增长,动脉硬化加重，心血管并发症的发病率逐渐增加,故对于老年糖尿病患者尤要重视并发症的筛查。

2.2 性别 有研究显示，女性急性冠状动脉综合征(Acute Coronary Syndrome，ACS)的发病年龄较男性推迟大概10年[9]，女性绝经前心血管事件的发生率较同阶段男性低，但绝经后风险明显增加，这可能得益于女性血管内皮受到内源性雌激素的保护[10]。

2.3 吸烟史 香烟含有一氧化碳和焦油，会破坏血管内皮，促进血栓形成和动脉粥样硬化发生和发展。吸烟可以导致血管痉挛，可能诱发心绞痛甚至心肌梗死。

2.4 脂代谢紊乱 不同研究表明大多数糖尿病患者的脂代谢紊乱特点为高甘油三酯(Triglyceride，TG)血症、高密度脂蛋白胆固醇(High density lipoprotein cholesterol，HDL-C)低水平，以及低密度脂蛋白胆固醇(Low density lipoprotein cholesterin，LDL-C)水平增高，其中HDL-C降低是最常见的类型。

2.5 高血压 血压升高是预测糖尿病未来心血管事件的重要指标，是心血管疾病发病和死亡重要的危险因素，高血压协同高血糖可加速动脉粥样硬化。有研究表明，患者收缩压和舒张压均以对数线性方式增加心血管风险[11]。此外，高血压可通过加速糖耐量受损(Impaired Glucose Tolerance，IGT)患者的糖尿病发展，从而增加CVD事件的风险，IGT受试者比糖耐量正常受试者患心血管疾病的风险高38%，基线SBP每增加10mmHg可致CVD事件风险增加7.0%[12]。

2.6 高血糖及HbA1c 高血糖通过多种途径损害内皮细胞的功能，最终参与并诱导动脉粥样硬化的发生。自从20世纪60年代末发现糖化血红蛋白(HbA1c)以来，它已经成为监测血糖控制的指标，是治疗2型糖尿病的基础[13]。HbA1c代表患者近2～3月的血糖水平，有研究表明HbA1c越高既往无CVD的T2DM患者发生心血管事件的风险越大，其发病率和死亡率成正向关系，T2DM患者HbA1c每增加1%，心血管死亡风险增加16%[14]，故严格控制HbA1c水平可以使糖尿病心血管并发症的发生、发展明显减少并延缓其进程。

3.糖尿病心血管病的发生机制

当机体患有糖尿病时，随之带来的氧化应激、代谢紊乱等可多途径加速患者动脉粥样硬化[15]。

3.1 脂代谢紊乱 研究表明大多数T2DM患者的脂代谢特点为：高TG血症、HDL-C降低及LDL-C水平增高，其中HDL-C降低最为常见。HDL-C是冠心病的保护因子，它通过促进外周组织、富含脂质的巨噬细胞以及动脉平滑肌细胞的胆固醇外流，从而抑制动脉粥样斑块形成，保护血管不受损伤；同时，因在糖尿病患者中HDL颗粒被多种结构修饰，导致其功能失调，也会促进CVD进展[16,17]。相反，LDL-C是冠心病的主危险因子，糖尿病患者多表现为IR，IR是糖尿病血脂异常的基础，IR时胰岛素抗脂解作用降低，血浆游离脂肪酸升高，促使TG生成过多进而刺激极低密度脂蛋白(Very low-density lipoprotein，VLDL)分泌：一方面，VLDL能转化为LDL，导致AS；另一方面，VLDL能使载脂蛋白A-1与HDL解离，进而使HDL被快速清除，失去对血管的保护作用，加速动脉粥样硬化斑块的形成[18]。

3.2 糖基化终末产物的堆积 晚期糖基化终产物(Advanced glycation end products，AGEs)是由糖、蛋白质、脂质和核酸进行非酶促反应生成的稳定的异质分子组，是糖尿病高糖毒性最重要的代谢产物，参与糖尿病心血管并发症的形成和演变[19]。AGEs与其细胞结合受体(RAGE)共同作用可促进氧自由基、核因子κ-B(Nuclear factor kappa B，NF-κB)、促炎细胞因子等生成，参与心血管疾病(CVD)的发展；AGE-RAGE介导的CVD包括动脉粥样硬化(Atherosclerosis，AS)、心力衰竭、心肌病和微血管病等[20]。冠状动脉粥样硬化是冠心病发生、发展的基础，动脉壁主要由胶原蛋白和弹性蛋白组成，胶原蛋白形成结构框架，而弹性蛋白参与血管壁延展性。一方面，AGEs通过共价键与体内的蛋白质交联和聚集，从而修饰并改变蛋白质的生物特性[21,22]。另一方面，AGEs与RAGE相互作用，激活一系列信号传导通路，包括JAK/ATAT、MAPK等，诱导细胞产生大量活性氧(Reactive oxygen species，ROS)，启动氧化应激和炎症反应级联，促进糖尿病及其并发症的发生、发展[23,24]。再者，有研究显示，相较天然LDL，巨噬细胞更易摄取AGE-LDL，故当体内AGEs增加时，人体动脉内膜细胞和巨噬细胞对LDL的摄取率增加，从而刺激泡沫细胞形成，促进AS进展[25]。T2DM患者持续高血糖可使机体内源性AGEs显著增多,加速介导冠状动脉粥样硬化。

3.3 PKC途径激活 蛋白激酶C(Protein kinase C，PKC)是G蛋白偶联受体系统中的效应物，属于丝氨酸/苏氨酸激酶，与蛋白激酶A和G共同组成AGC激酶家族[26]。高血糖及脂代谢异常激活特定的PKC亚型，导致细胞外基质合成及纤维化、细胞因子失调等，使血管发生病理性改变，从而介导糖尿病血管并发症，如心肌病、AS、视网膜病和肾病[27]。血管平滑肌(Vascular smooth muscle，VSM)在维持血管张力中起重要作用，PKC是调节VSM功能的主要因子，激活PKC途径可导致VSM功能障碍，导致血管反应性高及血管重塑,加速动脉粥样硬化[28]。过量的ROS、AGEs及二酰甘油(DAG)均能导致PKC活化[29],从而使T2DM患者冠心病更为高发。

3.4 纤溶系统及血小板功能异常 越来越多的研究表明糖尿病患者的特点是血栓前状态，这种状态是由高血糖和慢性高胰岛素血症共同引起的，表现为纤维蛋白溶解受损、血小板高反应性及内皮功能障碍，可增加冠脉硬化后血栓事件的发生[30]。Zaccardi等[31]研究发现与正常群体相比，T2DM患者血小板计数更高。高糖状态下血小板反应活性增加的机制包括：①血小板表面膜蛋白糖基化水平的升高降低了膜的流动性，使血小板黏附增加；②通过增加二酰基甘油水平，激活血小板的活化介质PKC；③在高渗环境中，血小板表面GP Ⅱb/Ⅲa被激活，从而增加血栓形成[32]。此外，糖尿病合并冠心病也与纤溶系统异常有关，一项涉及1型糖尿病和2型糖尿病患者的研究观察到，糖尿病患者中Ⅱ、Ⅴ等凝血因子水平升高，同时抗凝血因子蛋白C水平降低，血液呈现高凝状态[33]。凝血因子活性增强，纤维蛋白溶解活性降低，以及血小板的反应活性增加，三者共同作用，增加血栓形成风险，使T2DM患者并发心血管疾病呈现高风险。

3.5 氧化应激 氧化应激是指由于体内ROS、活性氮(Reactive nitrogen species，RNS)蓄积，使氧化与抗氧化作用失衡的一种状态，从而造成组织损伤。糖尿病患者处于氧化应激状态，高血糖介导的ROS生成在糖尿病心血管并发症中起关键作用，特别涉及AS、缺血-再灌注损伤和血管再狭窄。高水平的葡萄糖通过醛糖还原酶(AR)和山梨醇脱氢酶(SDH)进行代谢，从而产生高水平的细胞内多元醇和果糖，目前的证据表明，在高血糖状态下AR通路的活性增加可能致糖尿病血管内皮舒张异常，内皮功能受损，易致血栓形成，最终导致冠状动脉狭窄和动脉粥样斑块沉积[34]。

4.糖尿病心血管并发症发生风险的评估

据法国GERODIAB研究结果显示，冠心病是入组糖尿病患者中最常见的心血管并发症，有40%的患者在入组后5年显示出发生率大幅增加，从纳入时的50%增加到5年后的67%[35]。故我们需要使用糖尿病临床模型来预测T2DM患者未来的并发症，并作出早期干预。目前国外已研究并开发了一些评估软件，如Framingham风险评分、英国前瞻性糖尿病预测模型(UKPDS Models)等。国内也同样有学者对此类预测模型展开了研究，如李戈、刘奇才等人采用不同的方式构建T2DM并发症风险预测模型。糖尿病心血管病发病风险高，且严重影响着患者的生活质量，故应早期即进行有序的风险预测，并指导患者早期干预。

5.小结和展望

综上所述，导致糖尿病患者发生大血管并发症，尤其是心血管病的高危因素有很多，不止高血糖、高血脂等疾病，还包括生活因素，故控制并发症应该多途径进行。高糖环境可通过加剧氧化应激、使AGEs堆积、PKC途径激活、脂代谢异常等途径，造成冠状动脉内皮损伤、斑块形成，从而促进冠心病的发生、发展。T2DM患者心血管并发症发病率、致死率高，目前国外已有较成熟的风险评估系统，但并不完全适合国人，未来需要我们进一步探索，有效评估患者心血管病的发生风险，让预防和治疗有迹可循，降低发病率、死亡率，提高患者的生活质量。