FibroScan检测肝脏硬度和肝脂肪变性的影响因素研究进展

李娜, 张渝, 赵丽军

湖南省人民医院(湖南师范大学附属第一医院) 1肝病内科， 2消化内科(湖南长沙 410005)

慢性肝病会导致肝细胞脂肪样变性、肝纤维化、肝硬化及其他潜在并发症的发生。特别在西方国家，肝脂肪变性越来越普遍，进展为酒精性或非酒精性脂肪性肝炎也可能会导致纤维化。在亚太地区尤其是我国，随着社会经济发展水平的日益提高，各种慢性肝病的发病率也日益增高，对患者身心健康、家庭的经济损失以及社会问题都具有明显的影响和危害。如何对慢性肝病尤其是早期肝纤维化和肝脂肪变性进行有效的早期诊断并针对性治疗，从而达到有效的控制和治疗效果，会对总体社会经济以及社会安定造成非常大的影响。

1 非侵入性检测方法

目前认为肝活检是诊断慢性肝病肝纤维化和肝脂肪变性的最直接的方法，也是金标准，但目前研究认为肝穿刺活检因为有如下缺点[1]，因此被称为不完美的金标准：(1)有创检测；(2)一定的并发症发生率和偶尔的死亡率；(3)患者感疼痛、恐惧或心理障碍；(4)较少的样本量可引起明显的抽样误差；(5)病理诊断的不确定性；(6)穿刺失败后不易重复进行。因此，需要一种可替代的无创检测方法来代替肝穿刺进行肝细胞脂肪样变性、肝纤维化方面的诊断[2]。

瞬时弹性成像技术(transient elastography，TE) 作为近10年来最常用的诊断与评估肝脏病变非侵入性方法，具有无创无痛、操作简捷、可重复性好以及结果客观及时等优点，在儿童和成人均可安全应用[3]。由法国Echosens 公司研发的瞬时弹性成像系统被称之为FibroScan (FS),目前在临床上应用最为普及。FS通过测量肝脏硬度值(liver stiffness measurement, LSM)可实现肝纤维化与肝硬化准确诊断评估、抗纤维化疗效动态监测以及肝硬化并发症的预测等。FS的检测结果用硬度(LSM)和受控衰减参数(controlled attenuation parameter,CAP)表示，LSM是肝脏作为介质承受机械压力时的抗变形程度的量化表示，单位为千帕(kPa)，可测范围为2.5～75 kPa，正常值<5.5 kPa。肝组织越硬，剪切波传播速度越快，弹性值也就越大。肝硬度信息采集取自1 cm×2 cm×5 cm区域，相当于肝活检标本量的100倍，较其更能代表肝脏情况。CAP是基于肝脏组织中超声波衰减的定量，脂肪肝/肝细胞脂肪变性通过改变器官的黏性影响超声波的传递，肝脏脂肪变性程度越高，CAP值越大。因此TE作为无创诊断肝纤维化的一项革命性进展，对肝纤维化和肝脂肪变性评估有较高的敏感度及特异度[4-5]，基本上可客观定量评价肝脏疾病进展、预测并发症和预后情况[6-10],甚至有研究者用于评估脾脏的硬度以进一步评估门脉高压患者的进展和预后[11]。

一项在埃及曼苏拉的专业医院和埃及肝脏基金会进行的横断面研究显示[12]，作为一种预测肝纤维化的非侵入性方法，瞬态弹性成像越来越受欢迎，但观察者之间的一致性和影响再现性的因素尚未得到充分评估。因此FS也存在自身局限性。考虑到不同人群、病种以及年龄等因素[13-14]，对FS的检测值可能存在不同程度的影响，并且其诊断和评估各种慢性肝病的肝纤维化和肝脂肪变性的具体临界标准仍在不断探索。目前国内外对FS的影响因素在不同程度和方向上有所研究，但未进一步探讨这些因素对FS结果的影响差异程度，部分研究者对FS检测的影响因素提出了一些应对措施，但没有形成规范化的临床策略和实施方案，部分研究因为样本量少而缺乏说服力。

2 营养相关因素对肝脏硬度和肝脂肪变性检测结果的影响

人体营养状态的主要测量指标有体质指数(BMI)、血清白蛋白、皮褶厚度(包括皮下脂肪与肌群)等等。Mathew等[15]研究认为肥胖是执行FS检测的主要技术限制，在FS的检测中推荐的检测部位是右侧腋前线至腋中线第7、8、9 肋间检测区域内进行连续检测，因此肋间隙宽度和胸腹壁厚度也是影响FS检测结果的重要影响因素[2]。因此有研究者在寻求基于超声波之外的的振动控制瞬态弹性成像技术如MRE等[16]。国内研究者陈萍等[17]用FS对500例来自中国人民解放军总医院及中国人民解放军第302医院的检测对象进行肝脏硬度测量，并评价体质指数、性别、年龄对检测成功率的影响。发现体质指数、性别、年龄对患者的检测成功率有影响，需通过改变操作者的操作方法，适当改变患者的体位，挤压皮下组织等方法，以提高检测的成功率和准确性。在研究中发现的性别、年龄也可能对检测结果产生统计学差异有可能与不同的性别与年龄分层分组与营养、代谢的差异有关。

3 血生化因素对肝脏硬度和肝脂肪变性检测结果的影响

2013年王爱光等[18]运用多元回归的方法筛选影响FS测定肝纤维化的独立预测因子，结果显示,血小板(Plt)、血清白蛋白(Alb)、凝血酶原活动度(PTA)，并得到其他研究者的证实[19]。2016年国内有学者[20-21]研究了慢性乙型肝炎血清ALT、AST、TBIL与瞬时弹性成像测得的肝脏弹性值LSM之间的关系，研究发现慢性乙型肝炎患者LSM确实随TBIL及AST、ALT值改变而改变,急性期时随TBIL及AST、ALT升高而升高,所以用FS测得的LSM值并不单纯只显示肝纤维化的变化，应结合血清ALT、AST、TBIL共同分析。但另有研究者对156例慢性乙型肝炎患者的临床资料进行回顾性分析[22]，发现LSM值对肝纤维化和肝硬化的诊断结论较为可靠。LSM值诊断慢性乙型肝炎肝硬化的准确性不受患者外周血ALT水平的影响。患者外周血ALT水平不超过2×ULN时,LSM值对慢性乙型肝炎肝纤维化的诊断准确性不受影响，但患者外周血ALT水平超过2×ULN时,诊断准确性有所降低。来自《柳叶刀》的一项个体患者数据(IPD)研究荟萃分析了谷草转移酶(AST)浓度，胆红素浓度以及无症状和非严重酒精性肝炎的组织学特征对肝硬度临界值的影响[23]。结果发现AST和胆红素浓度对肝硬度具有显着影响，在多变量分析中，AST(P<0.000 1)和胆红素(P=0.000 2)浓度以及凝血酶原活性(P=0.01)与酒精性肝炎无症状和非严重组织学特征的存在独立相关。

4 肝腹腔积液对肝脏硬度和肝脂肪变性检测结果的影响

其他的研究[24-25]还发现肝脏损害和腹腔积液均可导致FS值明显偏高，对FS值有影响，Lindner等[26]研究发现大量腹腔积液尤其是顽固性腹腔积液也是LSM的重要影响因素，因此不能推荐用于难治性腹腔积液的肝硬化患者的危险分层，有研究认为受控衰减参数(CAP)不能预测晚期慢性肝病患者的肝功能失代偿[27]，但是文中对腹腔积液对LSM值影响具体的量-效关系未作进一步阐明。

5 代谢性疾病对肝脏硬度和肝脂肪变性检测结果的影响

其他因素如胰岛素抵抗、代谢综合征、2型糖尿病等因素均与FS测量值有一定相关性[19, 28-29]。某些特殊的代谢性疾病也可能对LSM产生较大的影响，戈谢病(GD)即葡糖脑苷脂病，是一种家族性糖脂代谢疾病，为染色体隐性遗传，是溶酶体沉积病中最常见的一种。葡糖脑苷脂是一种可溶性的糖脂类物质，是细胞的组成成分之一，在人体内广泛存在。由于葡糖脑苷脂酶的缺乏而引起葡糖脑苷脂在肝、脾、骨骼和中枢神经系统的单核-巨噬细胞内蓄积而发病，产生相应的临床表现。有研究发现这种非脂质在肝脏的沉积和非纤维化的病理改变，也可影响FS的LSM和CAP值[30]。

6 不同类型慢性肝病对肝脏硬度和肝脂肪变性检测结果的影响

不同类型慢性肝病的自然结局一般都逐渐向肝纤维化进展，最后可发展为肝硬化，最终引起肝功能衰竭。不同病种的慢性肝病可能存在不同的病理生理改变最终可影响到肝脏的硬度测定和超声衰减测定，笔者推测这种值的改变除了与肝纤维化和肝脂肪变性相关外，还可能与其他代谢产物、寄生虫卵、微量元素的沉积甚至胆汁淤积引起声波的反射和衰减的变化差异有关，如血色病引起含铁血黄素沉积、Wilson病引起肝铜沉积、血吸虫病虫卵沉积引起门脉汇管区病变等。有学者试图通过调整慢性肝病中不同病种的临界值来预测某些并发症如门静脉高压等[31]，但目前国内外缺乏相关研究。

7 肝脏手术史对肝脏硬度和肝脂肪变性检测结果的影响

有研究通过多变量分析发现，LSM>12 kPa也是肝切除术后肝功能衰竭和主要术后并发症的独立预后因素，使用FS进行肝硬度和脂变性测量可以很好地预测肝切除术后肝功能衰竭，但对有右肝叶手术史的患者检测效果欠佳[32]。

8 操作者差异对肝脏硬度和肝脂肪变性检测结果的影响

2015年陈光榆等[33]针对操作者的经验水平做了初步研究，方法是5位不同经验的操作者,分别测量7例受检者(健康志愿者、脂肪肝或其他疾病患者)，比较不同操作者检测CAP值的差异，发现运用FS技术检测肝脏CAP值在不同操作者间总体重复性和一致性较好，但因为较少的样本量统计依据不足而被业界质疑。有研究发现虽然瞬时弹性成像是一种高度敏感的筛查试验，但高LSM患者中有1/3可能在重复检查时有正常结果[34]。建议通过在高LSM的情况下重复检查，可以使患者免于不必要的肝脏活组织检查。不同操作者的操作水平也对检测结果存在一定的影响[12]。2013年意大利学者进行了一项基于操作员专业知识的可靠性的大样本研究，采用连续50名健康志愿者和3名分别来自不同单位并不同职称的操作评估者，通过组内相关系数(ICC)评估观察者内和观察者间的效果，结果在操作者中没有发现平均肝硬度的显着差异[35]。但此研究仅采用健康志愿者进行研究，未采用患不同慢性肝病的患者进行评估。在疾病状态下患者的脂肪分布异常、胸腹部形态学改变、胸/腹腔积液、肝脏缩小及代偿性肥大、肝前及包膜下积液等因素将会影响操作者定位及测量评估，因此不同操作者间不同慢性肝病的患者FS结果的总体可重复性和一致性存疑，需进一步探讨及改进。