中医药治疗放射性食管炎的研究进展*

文艳萍 娄彦妮 罗静瑶 贾立群△

（1.北京中医药大学，北京 100029；2.中日友好医院，北京 100029）

放射性食管炎（RE）是放射治疗的并发症，多见于接受放疗的食管癌、肺癌、胸腺瘤等颈胸部恶性肿瘤患者，临床主要表现为吞咽疼痛、吞咽困难、反酸、胸骨后烧灼感，严重者甚至可出现消化道出血、食管穿孔、食管气管瘘等急危重症，不仅给患者带来极大痛苦，甚至因此中断治疗进程，限制放疗疗效［1］。因此，早期预防RE的发生和发展对减轻患者痛苦、改善生活质量、保证放疗计划顺利完成，甚至可以保证放化疗同时进行以更好地控制肿瘤、提高患者的生存率均具有重要现实意义。目前对RE国内外尚无统一的防治措施。现代医学主要以激素、抗生素、表面麻醉剂及黏膜保护剂解痉止痛、抗炎消肿等对症处理为主，尽管可以有效缓解部分症状，但在预防或推迟RE发生方面疗效甚微，且易出现免疫功能抑制、菌群失调、消化道出血等毒副反应［1］。近年来，中医药防治本病已取得很大进展，且毒副反应小，具有明显优势。因中医外治RE的研究较少，故笔者主要就近年来中医药内服防治RE的研究进展做一综述。

1 病因病机

中医学认为，放射线乃火热毒邪，侵袭机体，最易伤阴耗气，致毒热炽盛、气阴两伤，继而侵犯脏腑血脉，致血脉壅滞、瘀血内阻，亦可使脾胃运化功能减弱，致水谷不化、胃失和降而生痰湿之邪。因此多数医家均认为RE的病理性质为本虚标实，以气阴亏虚为本，热毒、瘀血、痰湿为标。病之初期，多表现为实证，以热毒内盛为主；后期多表现为虚实夹杂，以虚、瘀为主。李杰等［2］认为热盛阴伤是RE的核心病机，热毒伤阴耗气，气虚则和降失司，无力推动饮食物下行入胃；阴伤则食管失润，干涩而吞咽梗阻。张红［3］认为热毒燔盛、胃失和降、阴伤液耗是RE的主要病机。张锐等［4］认为RE的病因病机为热毒伤阴、瘀血内阻，系因火毒之邪灼伤食管，伤阴耗液，热毒蕴结于食管，气血运行不畅而致瘀血内阻。杨宇飞等［5］认为血瘀肉腐、阴液亏虚是急性RE发生发展的主要病机。潘敏求［6］认为RE病因病机主要责之于津亏热结、气阴两虚、痰瘀互结，其中“火毒”之邪贯穿疾病始终，该病既有其邪实的一面，多见于早期，又有其本虚的一面，多见于后期。李晓东等［7］通过对RE辨证分型数据统计分析发现，目前大部分中医学者认为热毒炽盛、耗伤阴津是RE的基本病机，且在此病机基础上可同时出现血瘀、血热之证。RE的病位虽在食管，但其发生发展与全身津液耗损、正气亏虚、脾胃肾功能失调密切相关。

2 治则治法

针对RE本虚标实的病机特点，现代医家治疗RE不外乎治本与治标两种，临证时应当权衡标本虚实、主次兼顾，初期以标实为主，重在治标，宜清热解毒、活血化瘀、理气化痰；后期以正虚为主，重在治本，宜滋阴润燥、补气生津。然RE病机复杂，多表现为虚实夹杂，则当标本同治。潘敏求［6］指出，RE乃虚实夹杂、标本同病，主张以补气生津、清热解毒、祛瘀化痰之法治疗。李杰等［2］强调RE的治疗应“因时制宜”，即针对不同阶段的证候，需要有侧重的辨证分析。放疗前以补中益气汤加减益气扶正为主；RE病证初起的急性期，应“急则治其标”，以血府逐瘀汤加减解毒活血；RE慢性期的主要证型为燥热伤阴、瘀血内阻，此时应“治病求本”，以芪术郁灵汤凉补气血、开郁散结。杜佳等［8］认为RE的治疗应以清热解毒、养阴生津为主，同时兼顾活血化瘀、补中益气。

3 临床治疗

3.1 古方化裁 国内学者将许多经典古方对RE的防治作用做了大量临床研究，发现其能显著降低RE的发生率及严重程度，推延RE的发生时间，缩短RE症状持续时间，有助于放疗计划的顺利进行，提高放疗效果。路军章等［9］将120例行纵膈放疗的肿瘤患者随机分为两组，治疗组口服加味竹叶石膏汤（竹叶、生石膏、麦冬、清半夏、人参、白及、炙甘草等），对照组口服思密达。研究结果显示，加味竹叶石膏汤对RE具有显著疗效，不仅能减少RE的发生，亦能降低RE的严重程度。其后该团队对竹叶石膏汤开展进一步研究，在原方基础上另加白花蛇舌草、半枝莲等5味中药，并采用先进工艺将其制成复方竹叶石膏颗粒，以达清热解毒、益气养阴、燥湿和胃之效。研究结果表明复方竹叶石膏颗粒能有效降低中重度RE的发生，推延RE发生时间，缩短症状持续时间，并有效缓解口干咽燥、吞咽困难等症状［10］。刘俊德等［11］研究表明沙参麦冬汤加减（玉竹、麦冬、沙参、生地黄、扁豆、牡蛎、白花蛇舌草、炙甘草等）治疗急性放射性食管损伤的总有效率明显高于西医对照组。刘俊波等［12］研究显示血府逐瘀汤（柴胡、枳壳、生地黄、当归尾、红花、桃仁、甘草等）可减少放疗期间2级及以上RE的发生率，缩短RE症状持续时间，改善患者体质量及KPS评分方面均优于西药对照组。周映伽等［13-14］以放疗联合口服加味桔梗汤（桔梗、甘草、天花粉、金银花、麦冬、黄芪等）为治疗组，放疗联合口服思密达为对照组，结果发现加味桔梗汤能明显降低RE的发生率，提高治疗有效率，并且治疗组KPS评分增加、疼痛改善及食欲增加情况均明显优于西药对照组。杨春生等［15］研究表明增液汤加减（生地黄、玄参、麦冬、牛蒡子、牡丹皮、连翘、白及、甘草等）能降低同步放化疗患者RE的发病率及炎症反应，延迟RE的发生时间，促进机体免疫力恢复。

综上研究表明，放疗同时灵活运用经典古方加减化裁对RE的防治具有明显优势，能改善患者临床症状，提高生活质量，甚至可以保证放化疗同时进行以更好地控制肿瘤，进而提高患者的生存率。

3.2 自拟验方 自拟方是医者根据临床实践经验，结合先贤医家、现代药理研究结果等方面的认识所创制的新方，是中医药观点、理论创新的具体体现，有助于扩大药物的使用范围，促进中医药理论的创新。李要轩等［16-17］以自拟清膈养阴汤（生黄芪、麦冬、沙参、金银花、牡丹皮、甘草等）作为治疗组用药，对照组单纯行放疗。结果显示治疗组RE发生率及病变级别明显低于对照组，RE发生时间亦显著推迟；并且在缓解进食疼痛、改善食欲及KPS评分方面均优于对照组。崔珍等［18］将中晚期食管癌患者随机分为两组，治疗组在进行放化疗的同时口服中药解毒生肌方（黄芪、枳壳、白芍、生地黄、赤芍、丹参、浙贝母、牡丹皮、玄参、白花蛇舌草、甘草等），对照组放化疗同时口服常规西药复方制剂。结果显示，中药解毒生肌方较西药复方制剂能降低中重度RE的发生率，推延RE的发生时间，缩短症状持续时间，改善KPS评分，且安全性好，不良反应发生率低于对照组。崔艳东［19］研究结果表明益气滋阴解毒方（黄芪、白术、茯苓、太子参、沙参、白花蛇舌草、八月札等）能显著降低中重度RE的发生率，临床疗效亦显著优于西药常规治疗。此外，朱春宁［20］的养阴清热汤、陈延春等［21］的玄参甘桔汤及杜佳等［8］的清热养阴利咽方协同放疗均可明显降低放疗不良反应，对RE具有一定防治作用。综上研究显示，自拟方药防治RE疗效确切，能显著降低RE的发生率及疾病严重程度，对患者生活质量的改善及远期疗效亦具有明显优势。

3.3 中药制剂 康复新液是从美洲大蠊中提取制成的中药制剂，具有益气养阴、解毒生肌、通利血脉、抗炎镇痛、促进创面愈合等作用。康复新液治疗RE的临床报道甚多，疗效确切。段春燕等［22］研究证实康复新液能显著降低RE的严重程度，推迟RE的发生时间。陈丽民等［23］研究表明，康复新液可以有效预防患者在放疗期间发生RE，还可明显减轻RE的严重程度，缩短RE的持续时间，对RE具有防治作用。蛋珍油是一种消化道黏膜保护剂。郭金等［24］的研究发现蛋珍油较常规西药复方制剂明显降低RE的发生率，提高治疗有效率。战淑珺等［25］研究发现复方苦参注射液能明显减轻食管癌患者的急性放疗反应，降低中重度RE的发生率，减少放疗期间镇痛药的使用。张锐等［3］在西药常规复方制剂基础上采用痰热清注射液及康复新液防治RE，发现两药联合可显著降低2级以上RE的发生率，提高患者生活质量。这表明中药制剂治疗RE具有较显著的临床疗效，有助于预防RE的发生，降低RE的病变级别，且用药简便，安全性好，值得临床推广应用。

4 机制研究

4.1 调节机体免疫功能 大量研究表明，中医药可有效降低RE的发生，提高患者生活质量，其作用机制可能与增强机体免疫功能有关。刘俊德等［11］观察沙参麦冬汤加减对放射性食管损伤患者免疫相关性指标的影响，发现患者血清中的CD3、CD8、CD4免疫相关因子含量均较治疗前有所提高，治疗组在改善免疫功能方面较对照组有显著性差异。宋长亮等［26］使观察组患者在对照组基础上同时口服金银花水煎液，结果发现患者血清中CD3+T、CD4+T、CD4+/CD8+水平显著升高，淋巴细胞亚群结构比例明显优于对照组，免疫因子IgG及补体C3水平亦显著升高，表明金银花水煎液可有效抑制放疗引起的免疫功能下降，促进机体免疫功能的恢复，进而降低RE的发生率及发病程度。路军章等［27］通过动物实验研究进一步证实放射线会导致RE家兔的免疫功能明显下降，较单纯照射相比，复方竹叶石膏颗粒或康复新液协同放疗能显著提高外周血T淋巴细胞CD4+、CD4+/CD8+及免疫因子IgG、补体C3的值，调节RE家兔的细胞免疫及体液免疫功能，进而发挥对RE的防治作用。

4.2 降低炎性细胞因子表达 炎症反应激活是RE发生发展过程中重要的病理变化，肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-8（IL-8）、白细胞介素-10（IL-10）、转化生长因子β1（TGF-β 1）、γ干扰素（IFN-γ）等细胞因子所介导的炎性反应与RE的发生密切相关［28］。有研究表明，降低炎性细胞因子表达可能是中医药防治急性放射性食管损伤的作用机制之一。周育夫等［29］研究发现，放疗后患者血清中炎症反应指标（包括TNF-α、IL-6、TGF-β1、IFN-γ）较放疗前显著升高。研究组患者放疗期间同时口服清热养阴护膜方汤剂（金银花、土茯苓、白及、百合、天冬、北沙参、白花蛇舌草等），放疗后发现患者血清中炎症反应指标的含量显著低于对照组，表明清热养阴护膜方能通过降低炎性细胞因子表达，抑制炎性反应，减轻放射线对正常食管的损伤，进而降低RE的发生。刘俊德等［11］研究结果表明，沙参麦冬汤能调控放射性食管损伤患者血清中炎性细胞因子的表达，在降低血清中TNF-α、IL-6、IL-2、IL-10等炎性因子方面较西医对照组有显著性差异。宋长亮等［26］研究发现，金银花水煎液可有效降低TNF-α、TGF-β1、IL-6水平，降低炎症反应，从而保护食管组织。

4.3 发挥抗氧化作用 放射线的电离作用会引起食管组织中的水分子大量分解成氧自由基，大量生成的氧自由基能引起食管黏膜发生氧化性损伤。因此，有学者认为中医药能有效减轻食管的放射性损伤，其机制可能与提高机体抗氧化水平，减轻或抑制氧化应激反应有关。周育夫等［29］将患者随机分为两组，对照组单纯行放疗，研究组放疗同时口服清热养阴护膜方汤剂。结果发现，放疗后两组患者血清中丙二醛（MDA）、晚期氧化蛋白产物（AOPP）的含量均显著高于放疗前，抗氧化酶超氧化物歧化酶（SOD）和过氧化氢酶（CAT）的含量均显著低于放疗前，而研究组患者MDA、AOPP的升高幅度及SOD、CAT的降低幅度均显著低于对照组。这表明清热养阴护膜方对放疗过程中的氧化应激反应具有抑制作用。路军章等［30］研究发现，复方竹叶石膏颗粒能够显著降低RE家兔食管组织中NO含量、羟自由基水平以及谷胱甘肽过氧化物酶、过氧化氢酶活性，进而抵抗放射线对家兔食管组织的氧化性损伤，发挥抗氧化作用，从而起到保护食管组织的作用。

综上，炎症反应和氧化应激反应是放疗射线引起食管黏膜损伤的重要途径。中医药对放疗过程中的放射性损伤具有保护作用。多数学者认为降低炎性细胞因子表达、抑制炎性反应和氧化应激反应、调节机体免疫功能是其发挥保护作用的可能分子机制。

5 讨 论

近年来中医药治疗RE的研究取得了很大进展，不仅从病因病机、治则治法、临床治疗等宏观角度全面认识了本病的发生、发展及诊治，还结合病理学及分子生物学等理论探讨了中医药的疗效及作用机制。中医治疗RE方法多样、疗效确切，尤其在预防和推迟RE发生方面具有显著优势，能明显降低放疗期间RE的发生率及严重程度，延迟RE的发生时间，改善患者临床症状，且毒副反应小，患者易于接受。但仍有诸多不足之处：1）目前临床研究多是小样本临床观察，辨证分型不统一，疗效评价亦欠规范，多以自身症状的改善作为疗效评价指标；2）除药物内服外，中医药理论指导下的其他治疗方式研究较少；3）基础研究相对较少，仍未明确RE的根本发病机制和中医药的基本疗效机制。因此，今后应开展多中心、大样本的随机、双盲对照研究，开发更多安全有效的中医药治疗方式，建立可靠的动物模型，加深对RE发病机制的研究，加强中医药对RE作用机制的研究，为中医药广泛应用提供依据。