甲基乙二醛与糖尿病及其并发症发病机制的研究现状

王 尧 边艳新

（1 山东第一医科大学（山东省医学科学院），山东 济南 250062；2 山东第一医科大学附属省立医院，山东 济南 250062）

甲基乙二醛（methylglyoxal，MG）是通过人体内糖酵解过程产生的一种有毒的副产物，属于羰基化合物且活性较高，经非酶催化过程而产生，是磷酸二羟丙酮和甘油醛-3-磷酸的中间体。MG参与蛋白质和核酸的修饰过程以及参与诱导细胞凋亡过程，其通过结合DNA眯基的残基端发生关联反应，形成DNA-蛋白质产物，致使DNA的双链断裂、抑制DNA合成，产生强烈的细胞毒性，从而导致细胞凋亡和组织损伤[1-2]。近年来，许多研究者发现MG已经与多种疾病的发生、发展有密切的联系，成为当前国际学术界的热门课题和研究方向。越来越多的研究证实MG和糖尿病的发生存在一定的关联性，但目前国内在研究MG领域方面学术成果较少，少有MG的研究论文及评述，因此本文就目前国内研究MG的现状与多种疾病的关系进行综述。

1 MG的产生来源和基本代谢途径

MG也称为丙酮醛，其含有两个羰基，因此性质较为活跃，易被氧化。其产生于糖酵解的过程中，作为非酶糖化反应中间体广泛的存在于人体各个组织和器官中。MG的产生主要有两种方式：①通过外源性摄取食物获得MG。目前很多食物都含有较丰富的MG，如高糖食物、咖啡以及奶酪等均含有较高的MG，通过人体摄入进入到组织器官和血液当中，改变体内的MG含量；此外在食物的加工和制作过程中由于生产工艺或者储存条件不当引起一些食品变质，同样也会增加MG的产生。②通过内源性自身代谢产生MG。糖酵解所产生的磷酸丙糖是MG代谢途径的中间体，其经非酶催化反应自发的脱掉磷酸后，可产生MG[3]。③MG的产生还可通过其他途径产生。有文献报道称，氨基酸降解途径、细胞色素P4502EI氧化丙酮途径、脂质过氧化途径和Amadori重排反应途径等均可产生MG[4-5]。

人体内的MG是通过固有的代谢途径将其降解从而达到解毒的目的。乙二醛酶系统参与代谢MG是其中最重要的一条途径。乙二醛酶系统包含3种酶：乙二醛酶Ⅰ（glyoxalase Ⅰ，GLO Ⅰ）、乙二醛酶Ⅱ（glyoxalase Ⅱ，GLOⅡ）以及还原性谷胱甘肽（GSH）。其中GLO Ⅰ为反应过程中的限速酶，也是MG代谢过程中的关键酶，在MG的代谢途径中起主导作用。在GLOⅠ的催化调节下，MG与谷胱甘肽发生反应产生硫代半缩醛，随之生成SD-乳酰谷胱甘肽。SD-乳酰谷胱甘肽在GLOⅡ酶的催化作用下被水解成D-乳酸，同时还原了谷胱甘肽，从而实现解毒功能[6-9]。

此外，MG代谢分解途径还有其他3种：①醛糖还原酶途径。MG与谷胱甘肽结合，生成半硫代缩醛，在醛糖还原酶作用下催化生成Lct Aldehyde，而该物质成为另外一个醛糖还原酶的反应底物，并且在醛糖还原酶催化下生成丙二醇，从而将MG降解[10-12]。②三甲基甘氨醛脱氢酶途径。三甲基甘氨醛脱氢酶也称醛脱氢酶，不仅可以将三甲基甘氨醛催化后进行氧化，而且能够将MG通过催化NAHP后氧化变成丙酮酸，进而转化成丙酮醛和丙酮醇，达到降解[12]。③2-氧醛脱氢酶途径。2-氧醛脱氢酶主要存在与肝脏组织并发挥作用，将MG氧化成丙酮酸盐[12]。

2 MG的细胞毒性及AGEs的形成

在人体正常情况下，MG的含量较低，并且随着糖酵解的发生，通过乙二醛酶系统将MG代谢为D-乳酸，随之排出体外。但在高糖环境或者摄入高MG含量食物情况下，糖酵解过程发生异常变化，GLO Ⅰ的活性受到抑制，MG分解收到阻碍，导致体内MG含量逐渐升高，从而引起代谢途径发生障碍，形成恶性循环，造成组织器官的严重损伤和细胞毒性的增强。

MG可与蛋白质残基不可逆的发生交联反应，引起蛋白质的理化功能改变及部分蛋白质的发生降解，并最终形成了晚期糖基化终末产物（advanced glycosylation end products，AGEs）[13-14]。有研究报道称，糖尿病及并发症的产生和老化进程的加快是由于体内产生的AGEs不断聚集所致。AGEs与其细胞表面受体（receptor for advanced glycosylation end products，RAGE）结合后，细胞内的炎性因子被高效激活，引起下游基因的转录效率的提高，从而进一步提升信号通路的传导效率以及大量活性氧（reactive oxygen species，ROS）的产生，诱发炎症和凋亡等一系列反应[15]。由于糖尿病患者体内的MG含量较高，且MG又是AGEs产生的前提和来源，研究和掌握他们在人体内发挥其毒性作用以及降解毒性的机制机制，避免代谢途径紊乱导致细胞凋亡和器官损伤有着十分重要的作用。

3 MG参与糖尿病及其并发症的发生与发展过程

伴随着高糖高脂饮食的摄入以及自身体产生异常情况，MG在体内大量集聚，随着MG含量的不断积累，最终会引发代谢异常及障碍，这成为很多慢性疾病产生的重要诱因，因此MG与糖尿病及多种并发症之间存在紧密的联系。

3.1 MG与糖尿病的发生 糖尿病是以高血糖为主要特征的代谢性疾病，在病理状态下，糖酵解的过程产生异常，导致糖代谢收到阻碍，引起血浆和细胞中的MG含量大量增加，由于代谢途径异常，因此MG长期处于较高状态，高浓度MG促使AGEs持续产生并积累。有研究表明，胰岛素抵抗指数与血浆中AGEs水平及总羰基水平存在显著性关联[16-17]。在合成加工过程中胰岛素与胰岛素原可以发生糖基化反应，并且MG通过糖基化位点的精氨酸残基及苯丙氨酸残基对胰岛素β链进行修饰[18-19]。糖化后的胰岛素产生了一点的抵抗作用，只有高于正常的胰岛素0.70，相同剂量的葡萄糖才能被诱导吸收[20]。此外MG通过糖基化反应对胰岛素修饰后，糖基化的胰岛素在胰岛β细胞中对胰岛素受体中的酪氨酸位点的磷酸化过程进行抑制，同时降低了磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidyl inositol 3-kinase，PI3K）活性，导致了其信号通路受到阻遏[21]。因此，糖基化反应是MG能够阻遏胰岛素信号通路，修饰和改变胰岛素结构和功能的主要因素之一，从而抑制和破坏胰岛素降糖功能，而AGEs通过激活RAGE引起胰岛细胞的氧化应激作用和炎症环境来实现对胰岛细胞的损伤和破坏而阻碍降糖，从而引起糖尿病的发生。

3.2 MG可以诱发胰岛素抵抗 胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）指胰岛素对葡萄糖的摄取和利用效率下降，导致机体代偿性的分泌过多胰岛素以维持血糖稳定。很多外国报道提示MG可以诱发胰岛素抵抗。Di Loreto等[22]研究表明，在氧化应激作用下，高浓度的MG可以降低信号调节激酶的磷酸化的水平，减弱信号传导和调节的强度，从而增加胰岛β细胞凋亡的频率，引起胰岛素抵抗的发生。Bansilal等[23]研究表明，MG的存在改变了胰岛素功能，不仅能够对PI3K信号途径产生抵抗作用，而且能够同时激活MAPK途径，致使内皮细胞损伤加重，加剧动脉粥样硬化的发生，从而导致胰岛素产生抵抗。Jia等[19]和Randell等[24]研究结果表明，MG通过与胰岛素β链精氨酸残基交联，改变蛋白质特性，引起骨骼肌细胞和脂细胞摄取葡萄糖的效率下降十分显著，同时减弱了肝细胞清除功能，从而出现胰岛素自分泌异常情况。

AGEs也是导致胰岛素抵抗的重要诱因。研究人员在2型糖尿病小鼠中观察到，AGEs还能够通过受体RAGE，激活细胞内的NF-κB信号转导通路并释放RAGE的其他配体，诱发炎症环境并刺激产生ROS，从而抑制胰岛素信号转导系统，然而ROS的产生又会反过来刺激AGEs的产生和积累，进而损伤胰岛β细胞[25]。此外，受体RAGE的激活还会抑制GLO Ⅰ活性，GLO Ⅰ是代谢MG途径的关键酶，因此MG的含量会增减累积，导致AGEs含量的进一步产生和积累并引起多种炎性因子的高效表达，形成了胰岛素抵抗和损伤胰岛细胞的恶性循环。

3.3 MG与阿尔茨海默病 文献报道研究证实，MG能够导致多种糖尿病并发症的发生，其中包括阿尔茨海默病[26-28]。阿尔茨海默症（Alzheimer's disease，AD）主要表现为记忆丧失、认知功能减退，主要是由于在大脑皮质和海马中产生了病灶，包括Tau蛋白异常聚集形成的神经纤维缠结、β淀粉样蛋白（β-amyloid peptide，Aβ）聚集形成的老年斑，以及神经元缺失和神经突触数量减少等。

大脑是糖代谢极其活跃的器官，消耗大量的能量。随着年龄不断增长，即使在非病理状态下，MG在脑内会少量累积，但在病理状态下的患者脑内，MG含量会明显增加。研究发现，MG的过量累积会刺激海马神经元引发氧化应激，导致神经生长因子和白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）的过量表达，从而引发神经鞘细胞的损伤。该结果提示，对于糖尿病患者来说，由于糖酵解代谢途径异常，体内积累了较高浓度的MG，因此MG的存在与神经性病变的发生可能有紧密的联系[29]。由于AD患者大脑聚集较多的MG，因此与长寿蛋白反应可产生AGEs，并聚集于大脑的皮质淀粉样斑块以及纤维状结构。Yan等[30]研究发现，AGEs在脑内聚集是促进了大脑的老化进程并且参与了AD病理机制的发生。Kuhla等[31]和Kayed等[32]研究证明，细胞内葡萄糖代谢水平的降低、线粒体的活性以及ATP利用率的降低都与AGEs存在显著相关性，同时还能引起小胶质细胞产生大量的自由基以及诸多有害的细胞因子，导致神经元功能障碍甚至神经细胞的凋亡。

此外，糖基化反应诱导的中枢神经病变是引起AD病理机制的原因之一。Hardy等[33]首次提出了Aβ级联假说，认为大脑中神经元细胞损伤其主要原因是淀粉样斑块的产生和沉积。体外试验结果证实，病理状态下，Aβ通过糖基化作用与脑中MG反应生成Aβ-AGE，该物质的产生引起神经元表面受体RAGE被过度激活且释放大量自由基，加剧神经细胞的毒性作用[34]。此外，其通过信号通路传导还可引起多种炎性因子的表达上调，如白细胞介素-1、白细胞介素-6和TNF-α的表达水平均升高，并且高表达的炎性因子进入细胞核后可以启动RAGE的转录，增强了受体RAGE表达水平，从而加剧了细胞毒性作用，导致AD病理进程呈现恶性循环[17,35]。

过量的MG不仅能够诱导体外培养的大脑皮质神经元产生ROS，而且能够诱导其神经元细胞的凋亡。有研究结果表明，伴随着MG含量的不断累积，细胞内的ROS水平不断升高，而原代培养的海马细胞存活率却不断降低，引起海马神经元的坏死和凋亡，导致学习记忆等功能的受损和缺失，从而引发大脑认知功能障碍[35-37]。除诱导ROS产生之外，还可以通过抑制MG解毒酶及抗氧化应激酶等ROS清除酶的活性，加剧神经元细胞的损伤。有研究结果进一步表明，神经细胞经高浓度MG处理后，产生大量的ROS，同时谷胱甘肽也被大量消耗，从而引起超氧化物歧化酶等活性显著降低，最终导致神经元细胞凋亡，造成神经元丢失[28]。

上述研究结果提示，MG和AGEs在阿尔茨海默症中均起到十分重要作用，这可能是糖尿病患者易于发生阿尔茨海默症的原因之一。

3.4 MG直接参与动脉粥样硬化的发生 动脉粥样硬化（arthero sclerosis，AS）是一种普遍的全球性疾病，其发病率和病死率较高，其中AS患者中较高比例的属于糖尿病患者，二者之间存在一定的关系。临床研究表明，高血糖是引发AS的主要因素之一，与AS的发生率及严重程度均有密切联系[38]。而在糖尿病患者中，糖酵解途径发生异常或受到阻碍，直接导致了患者体内的MG含量显著增加。MG通过非酶促反应产生AGEs，当AGEs与受体RAGE结合后，使细胞中的蛋白功能发生改变，引起内皮损伤、炎性反应和氧化应激，最终导致动脉粥样硬化的发生和发展。因此，AS的发生与发展是MG直接参与和作用的结果[39]。其途径过程主要为[39-40]高浓度的MG与细胞外的基质蛋白发生交联反应，产生大量的AGEs，引起动脉血管壁的增厚和硬化，阻碍血管重建，同时AGEs与受体RAGE结合，导致炎性因子和黏附因子的表达上调，信号传递被放大，从而引发AS的发生。此外，NO生成减少是内皮功能损伤的主要标志。Rojas等[41]研究发现，在内皮细胞中，氮氧化物合酶活性可以被AGEs所抑制，从而减少内皮细胞中一氧化氮的含量，然而一氧化氮生成量的减少又是内皮细胞功能损伤的主要标志，因此AGEs的大量生成最终引起内皮细胞功能损伤，导致AS的形成和发展。

4 总结

糖尿病患者在全球的发病率逐年升高，与之相关的并发症也逐渐增多。其主要原因在于体内摄入大量的高脂和高糖，从而引发体内糖代谢途径的紊乱和损伤。MG是这个过程中的毒性副产物，已经受到全球的广泛关注，如何更好地研究MG的存在与糖尿病的发生和发展之间的关系，如何利用好MG清除剂清除体内过高的MG在预防和治疗诸多疾病过程中有着十分重要的临床意义。