偏头痛的发病机制及治疗进展

郭易

暨南大学附属第一医院全科医学科，广东广州 510632

偏头痛是一种引起原发性头痛的常见疾病，人群中的患病率约为15%[1]，且好发于中青年群体[2]，给个人、社会和经济造成严重损失，并被世界卫生组织列为全球第六大失能性疾病以及第一大神经系统失能性疾病，因此迫切需要安全有效的治疗方法。近年来随着神经影像学、分子生物学、基因学等技术的进步和对偏头痛研究的深入，以观察偏头痛发病过程中颅脑不同区域的代谢活动，了解神经肽在偏头痛发病过程中扮演的角色，发现与偏头痛发病相关的基因。不断研究有助于研发出用于偏头痛治疗的新方法，包括降钙素基因相关肽受体拮抗剂、抗CGRP单抗和抗CGRP受体单抗、5-羟色胺1F受体激动剂，以及非药物的神经调节治疗等，并使得未来针对不同分型偏头痛特定发病机制的个体化治疗成为可能。

1 偏头痛的发病机制

1.1 血管学说

血管学说是最早用于解释偏头痛发病机制的学说。传统血管学说认为颅脑血管的扩张是引起偏头痛发病的原因，但后续的研究发现，在使用西地那非、硝酸甘油、西洛他唑、垂体腺苷酸环化酶激活肽（pituitary adenylate cyclase-activating peptide，PACAP）或降钙素基因相关肽（CGRP）诱发的偏头痛发病过程中没有伴随有显著的颅脑血管的扩张[3]；而使用血管活性肠肽(vasoactive intestinal polypeptide,VIP)诱发的颅脑血管扩张则不会引起偏头痛的发作[4]。此外，使用磁共振血管造影技术也没有在自发性偏头痛发病过程中观察到颅脑血管的扩张[5]。这些研究结果都对传统血管学说提出了挑战。

1.2 三叉神经血管系统

三叉神经血管系统由三叉神经及其支配的颅脑血管组成，是偏头痛发病的重要结构基础，研究显示三叉神经血管系统在偏头痛的发病过程中发生了致敏和激活[6]。三叉神经神经元胞体位于三叉神经节内，其外周轴突与颅内血管、脑膜等组织形成突触，负责感觉信号的传入；其中枢轴突则与三叉神经脊束尾核和C1-C2颈髓背侧核形成突触，共同构成三叉神经颈髓复合体。三叉神经颈髓复合体将外周传入的痛觉信号向上传递至脑干、下丘脑和大脑皮层，相应区域神经核团的激活被认为与疼痛、嗜睡、畏光、恶心等偏头痛症状的发生有关[7]。三叉神经血管系统也接受来自高级中枢的支配[8]，研究显示来自高级中枢下行痛觉调节功能的异常与偏头痛的发病密切相关[9-10]。

1.3 神经源性炎症

神经源性炎症是指颅脑血管周围痛觉传入神经激活后释放出的神经肽所引起的无菌性炎症反应，神经源性炎症在偏头痛的发病过程中扮演了重要角色。临床研究显示在偏头痛发病过程中患者脑脊液和血清中CGRP、VIP等神经肽的浓度水平出现升高[11]。在动物试验中刺激三叉神经血管系统可以引起CGRP、PACAP等神经肽的释放[12]，这些神经肽可以激活肥大细胞释放出细胞因子和致炎物质从而引起神经炎症反应[13]。炎症汤是由一种或多种致炎物质组成的化合物，对大鼠脑膜施加炎症汤刺激可以致敏三叉神经痛觉传入神经，引起大鼠皮肤对非伤害性刺激的敏感性升高[14]。这些研究结果提示在偏头痛发病过程中出现的皮肤触痛觉表现可能是由三叉神经血管系统致敏所引起，并解释了为何在偏头痛发病过程中正常的血管搏动以及某些增加颅内压力的动作（如咳嗽、头部转动）可以产生疼痛。

1.4 皮层扩散抑制

皮层扩散抑制（cortical spreading depression，CSD）是一种沿大脑皮层传播、对大脑皮层功能产生抑制作用的去极化波。CSD可以引起大脑皮层神经元和胶质细胞去极化，并激活和致敏三叉神经血管系统，进而在偏头痛的发病过程中起到重要作用。托吡酯等用于偏头痛预防性治疗的药物在试验中可以降低大鼠大脑皮层对CSD的易感性[15]，而对偏头痛治疗无效的普萘洛尔和奥卡西平则对CSD的易感性没有影响。在对家族性偏瘫型偏头痛(familial hemiplegic migraine,FHM)小鼠模型进行研究发现，其大脑皮层CSD的诱发阈值降低且CSD传播的速率增高[16]。这些研究结果进一步印证了CSD在偏头痛的发病过程中起到重要作用。

1.5 偏头痛的基因学研究

偏头痛是一种复杂的多基因多因素遗传性疾病，其遗传力约为50%[17]。由于存在着基因与基因、基因与环境间的相互作用，这使得寻找与偏头痛发病相关的突变基因变得尤为困难。近年来通过使用全基因组关联分析技术，人们发现了数个和偏头痛发病相关的潜在基因位点[18]，但目前大部分关于偏头痛发病分子生物学机制的了解都来自对FHM的研究。FHM是一种由单基因突变引起的伴有运动功能障碍的罕见偏头痛亚型,目前已发现有3种负责编码通道蛋白和转运蛋白的基因和FHM的发病有关。1型FHM由CACNA1A基因突变引起，该基因负责编码细胞膜上的钙离子通道；2型FHM由ATP1A2基因突变引起，该基因负责编码细胞膜上的钠钾泵；3型FHM由SCNA1A基因突变引起，该基因负责编码细胞膜上的钠离子通道80。这些离子通道广泛分布于神经细胞细胞膜表面并在调节突触神经递质的释放上扮演重要角色。

对FHM小鼠模型进行研究后发现，异常的离子通道活性导致神经突触处的谷氨酸能神经递质传递活动增强[19]，进而引起FHM小鼠大脑皮层CSD的诱发阈值降低及CSD传播的速率增高。在其他常见的偏头痛亚型中，也存在皮层谷氨酸能神经递质传递增强和皮层兴奋性增加的现象[20-21]，这些结果提示谷氨酸能神经传递作用增强导致的皮层兴奋性升高，可能是引起偏头痛患者CSD易感性增加的原因。

2 偏头痛的治疗

偏头痛的治疗分为急性期治疗和预防性治疗，既往的急性期治疗药物包括非特异性的非甾体抗炎药和特异性的麦角胺类及曲坦类药物。近年来，以CGRP和5-羟色胺（5-HT）1F受体为作用靶点的药物成为偏头痛急性期治疗的新方法，而人源性的抗CGRP单抗和抗CGRP受体单抗也被批准用于偏头痛的预防性治疗。无创性的神经调节治疗在偏头痛的急性期和预防性治疗上也展现出治疗效果，为某些偏头痛患者提供了非药物治疗的选择。

2.1 偏头痛的药物治疗

CGRP是一种在偏头痛的痛觉信号传导中发挥重要作用的神经肽，近年来针对CGRP痛觉通路的持续研究帮助人们研发出用于偏头痛治疗的新药物。Ubrogepant和Rimegepant属于口服CGRP受体拮抗剂类药物，两种药物在针对偏头痛急性期治疗的临床试验中均显示出优于安慰剂的治疗效果[22-23]，并分别于2019年12月和2020年2月被FDA批准用于偏头痛的急性期治疗。CGRP受体拮抗剂类药物会拮抗CGRP引起的颅内动脉扩张，但对冠状动脉没有影响[24]，因而具有较高的心血管系统安全性[25]，常见的不良反应为恶心、乏力和口干。

FDA于2018年批准了2种针对CGRP和1种针对CGRP受体的人源性单克隆抗体用于偏头痛的预防性治疗，并于2020年1月批准了首个静脉注射用抗CGRP单克隆抗体（monoclonal antibodies）用于偏头痛的预防性治疗。这类药物对CGRP或CGRP受体具有高度的选择特异性，因此不良反应轻微，最常见的不良反应为注射部位的局部皮肤反应。此外由于具有较长的半衰期，因此只需每1或3个月给药1次，增加了患者的依从性。在临床研究中部分患者会产生针对这些单克隆抗体的中和抗体[26-27]，目前尚不清楚这些抗体的存在是否会对药物的远期治疗效果产生影响；也有人担心长期使用这类药物可能会上调人体CGRP受体的表达，这些问题都需要进一步的研究进行解答，此外相对较高的治疗费用也会限制这类药物在偏头痛患者中的广泛应用。

5-HT1F受体激动剂是另一种新型的偏头痛药物，其主要通过抑制三叉神经血管系统释放CGRP来发挥作用[28]。基于两项随机双盲对照试验中优于安慰剂的治疗结果[29]，FDA于2019年10月批准了5-HT1F受体激动剂Lasmiditan用于偏头痛急性期的治疗。曲坦类药物属于5-HT1B/1D受体激动剂，并能通过激活5-HT1B受体引起血管收缩，因而被禁止用于患有心脑血管疾病的患者中。和曲坦类药物相比，Lasmiditan对5-HT1F受体具有高度的亲和性，不会对心血管系统产生影响，因而可以在患有心肌梗死、心绞痛等曲坦类药物使用禁忌的患者身上使用[29]。

Tonabersat是一种新型苯并吡喃衍生物，其可以通过抑制神经元细胞和神经胶质细胞间的信号传递来减少CSD的发生，已有两项针对其偏头痛预防性治疗效果的临床试验得到开展，但得到了相反的研究结果，未来还需要有更大样本量的随机对照研究来评价其治疗效果。

2.2 偏头痛的非药物治疗

偏头痛的非药物治疗是指通过使用电流或磁场刺激对痛觉通路进行调节的治疗方法，又称神经调节治疗。对于某些使用药物治疗无效、有药物使用禁忌、无法耐受药物不良反应、或是不愿意使用药物治疗的患者，神经调节治疗为他们提供了一种新的治疗选择。

单脉冲经颅磁刺激（Single-pulse transcranial magnetic stimulation，sTMS）是一种通过变化的磁场对大脑皮层兴奋性进行调节的方法，动物研究显示经颅磁刺激可以抑制大鼠脑部CSD的发生。FDA于2013年12月批准了首款sTMS治疗仪Cerena用于偏头痛的急性期治疗，在临床研究中使用该设备2 h和24 h后疼痛得到缓解的患者比例显著高于安慰剂组[30]。后续的临床研究显示Cerena对偏头痛也有预防性治疗的效果，据此FDA于2017年9月将其适应症扩大至偏头痛的预防性治疗。

迷走神经刺激是一种被用于治疗顽固性癫痫和抑郁症的辅助治疗方法，在临床研究中发现有部分患者经过迷走神经刺激治疗后其偏头痛的发作频次降低。FDA于2018年1月批准了首款无创式迷走神经刺激仪GammaCore用于偏头痛的急性期治疗，在临床研究中使用该设备30 min和2 h后疼痛得到缓解的患者比例显著高于安慰剂组[31]。GammaCore产生的刺激强度不会对迷走神经传出支产生影响，因此较为安全[32]。

FDA于2014年批准了首款无创式经皮眶上神经刺激仪Cefaly用于偏头痛的预防性治疗，在临床研究中使用该设备进行为期3个月的治疗后可以显著降低患者每月偏头痛发作的频次[33]。在后续的研究中使用Cefaly进行1 h的治疗可以显著降低患者偏头痛急性期的疼痛程度[34]，据此FDA于2018年将其适应证扩大至偏头痛的急性期治疗。

2019年5月FDA批准了一款名为Nerivio Migra的无创式神经调节仪用于偏头痛急性期的治疗。患者将这款设备穿戴在前臂上后，可以用手机控制释放的电脉冲强度，进而刺激内源性镇痛通路，达到缓解疼痛的作用。在临床研究中使用该设备进行30 min的治疗可以显著降低患者偏头痛急性期的疼痛程度[35]。

蝶腭神经节是负责支配脑脊膜、结膜和泪腺的副交感神经节，其与三叉神经血管系统相互关联，进而对原发性头痛的发病过程产生调节。研究显示在偏头痛急性期对患者蝶腭神经节进行电刺激，或使用利多卡因局部阻滞蝶腭神经节可以有效缓解疼痛。在另一项试验中重复使用布比卡因对蝶腭神经节进行阻滞后，偏头痛患者每月头痛发作的天数和生活质量均有改善。这些结果提示了蝶腭神经节在偏头痛发病过程中的潜在神经调节作用。

3 展望

偏头痛是一种发病机制复杂，给人们生产生活带来严重负担的常见失能性疾病，因此迫切需要安全、有效的治疗方法。近年来，随着神经影像学、分子生物学、基因学等技术的发展，人们对偏头痛发病机制的了解逐渐深入，并由此产生许多新的治疗方法。以CGRP痛觉通路为靶点的治疗药物取得的成功，使人们将药物研发的目光进一步投向PACAP、食欲素、一氧化氮[36]等参与痛觉信号传导的分子上。而通过降低皮层兴奋性来抑制CSD的发生，也有望成为未来治疗偏头痛的新型策略，目前已有针对N-甲基-D-天门冬氨酸(NMethyl-D-Aspartate,NMDA)受体和α-氨基羟甲基异恶唑丙酸(α-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole-4-propionic acid,AMPA)受体[37-38]等谷氨酸能靶点的相关研究开展。对偏头痛发病机制了解的加深，也认识到不同患者的偏头痛发病机制在分子生物学和基因学水平上可能存在不同，这将在未来有助于针对不同分型的偏头痛患者进行更加个体化的治疗，进一步增加治疗的有效性和耐受性，从而降低这一全球第六大失能性疾病对人们和社会产生的负面影响。