癌症相关性孤立下肢远端深静脉血栓形成的临床研究进展*

祝杰 综述 龙波 刘海霞 审校

癌症的死亡率居全球首位，癌症患者合并静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）的发病率高达20%，VTE 是导致癌症患者疾病进展的重要因素。癌症患者的VTE 患病风险为普通人群的4～7倍。同时，当癌症患者发生VTE后，其死亡风险将增加约7倍［1］。深静脉血栓（deep vein thrombosis，DVT）约占VTE的66.7%，其中又以下肢DVT占比最多。下肢DVT 可分为近端深静脉血栓形成（proximal deep vein thrombosis，PDVT）及孤立性下肢远端静脉血栓形成（isolated distal deep vein thrombosis，IDDVT），PDVT被定义为涉及腘静脉及腘静脉以上静脉（包括股深静脉、股浅静脉、髂外静脉、髂内静脉和髂总静脉以及下腔静脉）的血栓形成。IDDVT 包括胫前静脉、胫后静脉、腓静脉、腓肠肌静脉及比目鱼肌静脉血栓形成［2］，临床上所提及的小腿肌间静脉血栓包括腓肠肌及比目鱼肌静脉血栓。

近年来，癌症相关性IDDVT 的风险评估及管理策略得到了学界更多的关注。2016年美国胸科医师学会发布的血栓治疗指南，建议IDDVT 合并活动性恶性肿瘤患者需与PDVT一样接受3个月或更长的抗凝治疗［3］。该指南的发布为恶性肿瘤相关性IDDVT患者的抗凝治疗提供了依据，但在真实世界中，临床医生常常对癌症相关性IDDVT 的认识尚不足，导致未能规范治疗。

1 IDDVT的研究进展

1.1 IDDVT患者的发病率及临床风险

1.1.1 发病率 目前的研究表明，IDDVT 约占所有下肢DVT患者的50%。一项研究对可疑肺栓塞（pul⁃monary embolism，PE）或疑似下肢DVT的患者进行全面的下肢深静脉超声检查。研究发现，IDDVT 的发生率在可疑PE的病例中占7%～11%，在可疑DVT的病例中占4%～15%，而在确诊的DVT 患者中却高达23%～59%［4］。OPTIMEV研究是一项为期2年的法国多中心队列研究，在超过1 600例有症状的确诊DVT队列中，IDDVT 的占比为56.8%［5］。Poudel 等［6］前瞻性地评估了2014年8月至2018年5月在克利夫兰诊所就诊的1 100例癌症相关性血栓形成患者，在排除上肢DVT 患者后，VTE 患者占27.5%，而IDDVT 占所有癌症相关性VTE的41%，PDVT及PE共占59%。

1.1.2 血栓近端延展 IDDVT是否向近端延展为确定其临床风险及判断治疗的关键因素之一。血栓可在小腿局部向腘静脉近端发展，进而导致更重的水肿及活动受限［7-9］。然而，未经治疗的IDDVT患者的近端血栓延展率仍未明确。CALTHRO研究表明，未进行治疗的IDDVT患者7天后的近端延展率约为3%［10］。Schwarz等［11］报道的近端延展率约为6.3%，Sales等［12］报道的血栓近端延展率约为8.6%。然而，Righini等［13］在2006年进行了一项系统评价，通过合并观察性实验和队列研究的数据，结果显示经保守治疗的IDDVT患者近端血栓延展率约为10%。新近的一项荟萃分析指出，IDDVT的血栓近端延展率为16.3%（53/326），并指出抗凝治疗可显著降低患者发生血栓近端延展的可能性（OR=0.29，95%CI：0.14～0.62）［14］。

1.1.3 PE PE 是由IDDVT 引起的另一个潜在的严重不良事件。目前，研究未对IDDVT 患者PE的发生率得出一致结论。一项纳入1 665 例DVT 患者的荟萃分析发现，无症状PE在IDDVT 患者中的发生率为13%［15］。另一项对64 例IDDVT 患者进行保守治疗（未抗凝治疗）的研究表明，有症状PE 的发生率为1.6%［10］。一项前瞻性随机对照试验将初诊的IDDVT患者随机分配接受抗凝治疗或保守治疗，在保守治疗组的35例患者中，1例（2.9%）患者在第3天出现了多节段性PE，而抗凝治疗组无PE发生［16］。近期一项荟萃分析发现，未行抗凝治疗的120 例IDDVT 患者中，症状性PE 的发生率为4.2%［14］。总之，目前研究报道的IDDVT患者症状性PE的发生率＜5%。

1.1.4 复发性VTE VTE 复发为评估IDDVT 远期预后的一项重要指标。OPTIMEV研究的长期随访结果发现，与非癌症的IDDVT 患者相比，癌症相关性ID⁃DVT患者的VTE复发的风险更高，且死亡风险约高9倍［17］。Poudel等［6］的前瞻性研究表明，恶性肿瘤合并DVT的患者中，IDDVT患者具有与PDVT患者类似的高VTE 复发率。Dentali 等［18］回顾性分析了308 例癌症相关性IDDVT 患者的临床资料。研究发现，虽然绝大多数患者接受了抗凝治疗（93.5%使用低分子量肝素，14.9%使用维生素K 拮抗剂），但在平均13.9个月的随访周期中，却有47例复发性VTE（复发率约为15.3%）。Franco等［19］对20项临床研究（涉及2 900余例IDDVT患者）进行荟萃分析，结果显示未抗凝治疗的IDDVT患者的复发性VTE发生率为12.0%。

一些研究将PE 发生率、血栓近端延展率及VTE相关死亡率等设为复合终点事件进行研究，实际上复合终点事件的发生率更能代表IDDVT患者的临床风险。如前述的CALTHRO研究也表明，IDDVT患者的PE及血栓近端延展等复合终点事件的发生率显著高于无IDDVT 的患者（7.8%vs. 0.8%，P=0.003）［10］。Horner等［16］设计实施的随机对照实验也发现，未进行抗凝治疗的IDDVT患者的复合终点事件（PE、血栓近端延展率及VTE相关死亡）的发生率为11.4%。

1.1.5 其他风险 IDDVT 还可导致远期后遗症，如慢性静脉功能不全和血栓后综合症（postthrombotic syndrome，PTS）［20-22］。一项研究对有相关症状（下肢水肿、疼痛）而行静脉造影确诊为IDDVT的患者进行长期随访，其中约37%患者出现慢性静脉功能不全的症状和体征［23］。另一项研究发现，在抗凝治疗结束后中位随访92 天。153 例癌症相关性IDDVT 患者中，近50%患者仍存在残余静脉阻塞［24］。

1.2 IDDVT抗凝治疗的研究进展

目前，多数研究支持对高风险的IDDVT 患者进行抗凝治疗，有助于改善预后。1985年，Lagerstedt等［25］对IDDVT患者是否抗凝开展小样本的随机对照试验。研究表明，在1年的随访时间里，服用华法林抗凝治疗的23 例患者仅1 例出现复发性VTE，而28例未抗凝治疗的患者中有19 例VTE 复发。2010年Lautz等［26］进行了一项回顾性队列研究，研究发现406例IDDVT 患者在平均随访（7.5±11.0）个月VTE 的发生率为18.7%。与未抗凝治疗患者相比，抗凝治疗可显著降低患者的VTE 发生率，并可提高血栓的溶解。2014年，Horner 等［16］设计一项开放标签的随机对照试验，纳入有症状的门诊IDDVT患者，随机接受抗凝或保守治疗，观察3个月。主要终点事件包括血栓近端延展、PE及VTE相关死亡。共70例IDDVT患者，35 例接受保守治疗的患者中有4 例（11.4%）发生主要终点事件，而抗凝治疗组的35 例患者中无主要终点事件发生，绝对风险降低11.4%，无大出血事件发生。2016年，Utter 等［27］开展的一项回顾性队列研究，以IDDVT 诊断后180 天内PDVT 及PE 的发生率为主要终点。根据是否使用抗凝治疗，分为抗凝治疗组（243 例）和对照组（141 例）。结果显示，治疗性抗凝治疗与180 天内PDVT 及PE 的风险降低相关（OR=0.34，95%CI：0.14～0.83），但出血风险增加（OR=4.35，95%CI：1.27～14.9）［25］。2017年，Yoon等［28］回顾性分析647例IDDVT患者的临床数据，对比了下腔静脉滤器（285 例）、观察随访（141 例）及抗凝治疗（预防性抗凝42 例，治疗性抗凝179 例）对患者预后的影响。平均随访（7.7±11.0）个月，结果显示，下腔静脉滤器组与抗凝治疗组相比，PE 的发生率差异无统计学意义（2.5%vs.3.3%，P=0.27）。与随访观察组相比，治疗性抗凝患者的VTE 发生率显著降低（10%vs.35%，P＜0.001）。Ageno等［29］分析XALIA研究的数据，该研究纳入接受利伐沙班或标准抗凝治疗（起始普通肝素、低分子量肝素或磺达肝素与华法林重叠，随后单用华法林）至少3 个月的成年下肢DVT患者，并随访12个月。分析发现，与PDVT患者相比，IDDVT 患者的利伐沙班治疗率更高（63.8%vs.54.3%）。在抗凝治疗过程中，使用利伐沙班的ID⁃DVT 患者与标准抗凝治疗的IDDVT 患者相比，VTE复发率及出血发生率更低（0.8%vs.1.4%及0.6%vs.1.4%）。同时，随访期间利伐沙班抗凝的IDDVT患者死亡率更低（0.6%vs.1.0%）。

然而也有部分研究报道，抗凝治疗并未改善ID⁃DVT 患者的近端血栓延展或PE的发生率。2010年，Schwarz 等［11］开展的一项随机对照试验中，107 例ID⁃DVT 患者被随机分为2 组，抗凝组接受10 天的低分子肝素抗凝及3个月的弹力加压疗法，弹力治疗组仅接受3 个月的弹力加压疗法。结果显示，两组相比，血栓近端延展差异无统计学意义，且均无临床PE、大出血及死亡发生。Sales等［12］对141例连续住院的ID⁃DVT 患者进行回顾性分析，54%患者接受抗凝治疗，然而与未抗凝组相比，在血栓近端延展方面差异无统计学意义。2016年，Righini 等［30］设计的一项随机双盲对照试验，共招募259 例首诊的低风险（无活动性癌症或既往VTE 疾病）急性IDDVT 门诊患者。随机接受低分子量肝素（nadroparin每日皮下注射1次）或安慰剂（生理盐水每日皮下注射1 次）6 周，两组相比，复合终点事件（包括血栓近端延展、对侧PDVT和症状性PE）差异无统计学意义［抗凝组（4/122）vs.安慰剂组（7/130），P=0.54］，且抗凝治疗组出血发生率更高［抗凝组（5/122）vs.安慰剂组（0/130），P=0.03］。

目前，鲜有研究针对恶性肿瘤相关性IDDVT患者的抗凝策略进行研究。Brahmandam等［31］开展的一项回顾性研究将癌症相关性IDDVT患者与无癌症病史的IDDVT患者临床数据进行对比。在131例IDDVT患者中，53例（40.5%）有癌症病史。癌症相关性IDDVT患者的抗凝治疗率更低（60.4%vs.80.8%，P=0.018）。并发现，癌症相关性IDDVT患者起始抗凝治疗后似乎有更高的出血发生率（11.3%vs.6.4%，P=0.351），更高的出血风险可能是导致癌症相关性IDDVT抗凝率低的主要原因。Poudel等［6］发表的一项前瞻性队列研究，将1 100例癌症合并DVT的患者分为IDDVT组及PDVT组，并进行倾向评分匹配。在96例IDDVT患者中，有91例接受抗凝治疗（低分子肝素占比53.8%，新型口服抗凝药占比42.2%）。在96 例PDVT 患者中，90 例接受抗凝治疗（75.6%使用低分子肝素，17.8%使用新型口服抗凝药）。中位随访时间为12.7个月，结果显示两组患者的总生存率无显著性差异（HR=1.18，95%CI：0.77～1.82，P=0.45），且两组后续的住院率和主要出血事件亦无显著性差异。

2 指南对IDDVT的管理建议

2016年美国胸科医师学会发布的血栓治疗指南建议，对于IDDVT 合并活动性癌症等血栓延展危险因素者，建议抗凝治疗，优于连续深静脉影像学检查（2C 级），且指南还指出对于急性IDDVT 接受抗凝治疗的患者，建议使用与急性PDVT 相同的抗凝治疗（1B级）［3］。《预防和治疗静脉血栓栓塞—国际共识》建议对所有有症状的IDDVT 患者应给予口服抗凝剂2个月［32］。美国国立综合癌症网络（NCCN）及中国临床肿瘤学会—肿瘤与血栓专家委员会2019年发布的最新指南［1］，均建议无抗凝禁忌症的住院IDDVT患者应予以抗凝治疗。

3 结语

IDDVT约占下肢深静脉血栓的50%，未经治疗的IDDVT 患者存在血栓近端延展及PE 等VTE 并发症增高的风险。部分回顾性研究和小样本的随机对照试验指出对IDDVT患者进行抗凝治疗可降低VTE并发症风险。目前，国内外指南建议对有活动性癌症等高风险的IDDVT 患者进行抗凝治疗，但循证医学证据不足，多为C 级证据的专家共识，亟需更多大样本随机对照试验来进一步证实。