FOLFOXIRI方案一线治疗晚期结直肠癌的研究进展

陈皓 秦军伟 综述 韩宇 审校

据2018年全球癌症数据显示，结直肠癌的新发病例和死亡病例分别占总数的10.2%和9.2%，其发病率和死亡率分别位居所有恶性肿瘤的第3位和第2位[1]。结直肠癌早期诊断率较低，大部分患者就诊时已处于晚期，晚期结直肠癌预后极差，5年生存率低于14%，中位总生存期（overall survival，OS）仅为6个月或更少。对于晚期结直肠癌，目前主要的治疗方法是全身药物治疗。以奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗方案FOLFOX或FOLFIRI联合靶向药物贝伐珠单抗或西妥昔单抗已成为晚期结直肠癌的标准一线治疗方案[2-3]。有研究表明[4-5]，对于晚期结直肠癌，更为积极的一线治疗在改善无进展生存期（progression-free survival，PFS）和OS方面也更加有效，患者生存期与在整个疾病过程中接受3种药物治疗的比例相关，接受这3种药物治疗者可获得最佳疗效。

1 FOLFOXIRI方案单独使用

Falcone等[6]最早发表了关于FOLFOXIRI方案的Ⅰ/Ⅱ期临床试验，是为了确定FOLFOXIRI方案的可行性、推荐剂量和抗肿瘤活性。该研究治疗方案为伊立替康（175 mg/m2，d1）+奥沙利铂（100 mg/m2，d1）+亚叶酸钙（200 mg/m2，d1）+5-氟尿嘧啶（5-Fu，3 800 mg/m2，d1，48 h持续半间歇输注)，每2周重复，纳入42例患者中5例（11.9%）达到完全缓解（complete response，CR），25例（59.5%）达到部分缓解（partial response，PR），客观缓解率（objective response rate，ORR）高达71.4%，这种高反应率使初始不可切除的11例患者（26%）进行了转移病灶的二次根治性手术。PFS和OS分别为10.4个月和26.5个月，较既往大部分两药联合方案的研究结果相比明显延长。常见不良反应为4级中性粒细胞减少（55%）和3级腹泻（21%），中性粒细胞减少通过适度减少剂量、延迟治疗或使用粒细胞集落刺激因子（granulocyte colonystimulating factor，G-CSF）可以进行控制。该研究初步证实了FOLFOXIRI方案在抗肿瘤方面的疗效和安全性。

为了进一步优化FOLFOXIRI方案，Masi等[7]开展了Ⅱ期临床试验用以评估简化的FOLFOXIRI方案的疗效和安全性，该方案减少了伊立替康（165 mg/m2）、奥沙利铂（85 mg/m2）和5-Fu（3 200 mg/m2）的剂量，并通过48 h持续输注给予5-Fu（非经时调节）。纳入32例患者中4例（12.5%）达到CR，19例（59.4%）达到PR，ORR高达72%，这种高反应率使初始不可切除的8例患者（25.0%）进行了转移病灶的二次根治性手术，PFS和OS分别为10.8个月和28.4个月，与Falcone等[6]报道的结果相似。更重要的是，这个简化方案降低了不良反应的发生率，4级中性粒细胞减少从55%下降至34%，3级腹泻从21%下降至16%。此外，G-CSF的使用减少了约1/3（从32%下降至23%）。简化的FOLFOXIRI方案不仅改善了安全性，且保留了抗肿瘤活性和疗效。由于FOLFOXIRI方案的高有效率（72%），19例患者（26%）进行了转移病灶的二次根治性手术，这部分患者的OS为36.8个月，4年生存率为37%[8]。

GONO研究[9]共纳入244例患者，主要研究终点为ORR。与FOLFIRI组相比，FOLFOXIRI组不良反应发生率增加，主要为神经毒性和中性粒细胞减少，2～3级神经毒性为0 vs. 19%（P＜0.001），3～4级中性粒细胞减少为28% vs. 50%（P＜0.001）。FOLFOXIRI组ORR明显增加，分别为 34% vs. 60%（P＜0.000 1），这使得转移病灶的二次根治性手术发生率显著增加，总的二次R0切除率为6% vs. 15% （P=0.033），仅限肝转移二次R0切除率为12% vs. 36%（P=0.017）。FOL FOXIRI组PFS显著增加约3个月，分别为6.9个月和9.8个月（HR=0.63，P=0.000 6）。FOLFOXIRI组总生存也有了明显改善，OS分别为16.7个月和22.6个月（HR=0.70，P=0.032）。该研究表明FOLFOXIRI方案优于双药联合方案，疗效明显改善，且不良反应可控。

HORG研究[10]共纳入283例患者，主要研究终点为OS。该研究的FOLFOXIRI方案与GONO研究不同，奥沙利铂和伊立替康的使用剂量明显降低（奥沙利铂为65 mg/m2，伊立替康为150 mg/m2），且5-Fu推注被保留（ 400 mg/m2推注后，600 mg/m222 h持续输注）。与FOLFIRI组相比，FOLFOXIRI组3～4级脱发（12% vs. 32%，P=0.000 1）、腹泻（10.9% vs. 27.7%，P=0.000 1）和神经毒性（0 vs. 5.8%，P=0.001）的发生率明显增加。FOLFOXIRI组在ORR、疾病进展时间（time to progression，TTP）和OS方面均较FOLFIRI组有改善，OS分别为19.5、21.5个月（P=0.337），TTP分别为6.9、8.4个月（P=0.17）,ORR分别为33.6%、43.0% （P=0.168），但差异均无统计学意义。

2 FOLFOXIRI方案联合靶向药物

2.1 FOLFOXIRI方案+贝伐珠单抗

Tribe研究[11-12]共纳入508例患者，主要研究终点为PFS。与FOLFIRI +贝伐珠单抗组相比，FOLFO XIRI +贝伐珠单抗组PFS延长了2.4个月，分别为12.1个月和9.7个月（P=0.003）。ORR增加了12.0%，分别为65%和53% （P=0.006）。OS延长了4个月，分别为29.8个月和25.8个月（P=0.03）。FOLFOXIRI+贝伐珠单抗组3～4级神经毒性（0 vs. 5.2%，P＜0.001）、口炎（4.3% vs. 8.8%，P=0.048）、腹泻（10.6% vs. 18.8%，P=0.010）、中性粒细胞减少（20.5% vs. 50.0%，P＜0.001）的发生率明显增高。贝伐珠单抗相关不良事件的发生率，组间未见显著差异，表明化疗强化并不影响抗血管生成药物的安全性。该研究表明，FOLF OXIRI+贝伐珠单抗显著提高了晚期结直肠癌一线治疗的疗效，但3～4级不良反应发生率也明显增加。

Tribe-2研究[13-14]比较了两种治疗策略的差异。对照组：一线使用FOLFOX+贝伐珠单抗8个周期后维持治疗，疾病进展后二线使用FOLFIRI+贝伐珠单抗；试验组：一线使用FOLFOXIRI+贝伐珠单抗8个周期后维持治疗，疾病进展后二线重新引入FO LFOXIRI+贝伐珠单抗。该研究共纳入679例患者，主要研究终点为PFS2（定义为从随机化到第二次疾病进展的时间），结果显示试验组PFS2呈显著优势，延长了2.7个月，分别为19.1个月和16.4个月（HR=0.74，P=0.000 5）。此外，FOLFOXIRI+贝伐珠单抗组的ORR（62% vs. 50%，P=0.002），OS（27.6个月 vs. 22.6个月，HR=0.81，P=0.033），一线治疗的PFS （12.0个月 vs. 9.8个月, HR=0.75，P＜0.001）和二线治疗的PFS（6.5个月 vs. 5.8个月，HR=0.76，P=0.024）等均有显著获益。在一线治疗期间，试验组最常见的3～4级不良反应为腹泻（17% vs. 5%）、中性粒细胞减少（50%vs. 21%）和高血压（10% vs. 7%）。疾病进展后，两组的3～4级不良反应发生率无显著性差异，但神经毒性除外，仅试验组有6例（5%）。基于上述研究结果，对于晚期结直肠癌，诱导阶段使用FOLFOXIRI+贝伐珠单抗，在疾病进展后重新引入原方案似乎比序贯使用双药+贝伐珠单抗更可取。

既往研究表明，高循环肿瘤细胞（circulating tumor cells，CTC）计数（≥3个 CTC）为晚期结直肠癌预后不良的因素[15]。VISNU -1试验[16]比较了计数≥3个CTC晚期结直肠癌一线使用FOLFOX +贝伐珠单抗与FOLFOXIRI +贝伐珠单抗的相对疗效。FOLF OXIRI+贝伐珠单抗组的PFS获益差异具有统计学意义，分别为12.4、9.3个月（P=0.000 6）。ORR和OS显示出获益趋势但差异无统计学意义，ORR分别为59%、52% （P=0.168 5），OS分别为22.3、17.6个月（P=0.1411）。3级不良事件在FOLFOXIRI+贝伐珠单抗组更为常见，分别为85.3% 、75.1% （P=0.017 8）。该研究表明，与FOLFOX +贝伐珠单抗相比，FOLFOXIRI +贝伐珠单抗显著改善了≥3个 CTC晚期结直肠癌的PFS。

2.2 FOLFOXIRI方案+抗EGFR单抗

VOLFI研究[17]评估了帕尼单抗能否提高FOLF OXIRI方案的疗效。96例RAS野生型晚期结直肠癌患者被纳入接受mFOLFOXIRI（伊立替康减量至150 mg/m2，氟脲嘧啶减量至3 000 mg/m2）+/-帕尼单抗。试验组ORR显著升高，分别为87.3%和60.6%（P=0.004）,二次切除率也显著升高，分别为33.3%和12.1%（P=0.02）。 PFS在两组是相同的，均为9.7个月。OS有改善的趋势，但差异并无统计学意义（35.7个月 vs. 29.8个月，HR=0.67，P=0.12）。

在2020年的ASCO-GI上公布的FOCULM 研究[18]评估了mFOLFOXIRI+/-西妥昔单抗作为转化治疗用于RAS和BRAF野生型不可切除的结直肠癌肝转移患者的疗效。研究的主要终点为无瘤状态（no evidence of disease，NED）实现率。结果显示，两组的NED实现率分别为62.7% 和38.2% （P=0.020），NED患者生存显著获益（mFOLFOXIRI+西妥昔单抗组：未达到 vs. 49.4个月，P=0.001；mFOLFOXIRI组：未达到 vs. 25.1个月，P=0.007）。与mFOLFOXIRI组相比，mFOLFOXIRI+西妥昔单抗组OS明显延长（未达到 vs. 33.2个月，P=0.011），ORR显著升高（95.5%vs. 76.5%，P=0.004），为当时文献报道的最高有效率。

FOCULM和VOLFI研究表明，mFOLFOXIRI联合西妥昔单抗或帕尼单抗使用，可以在RAS和BRAF野生型晚期结直肠癌患者中取得较高的有效率。基于上述研究结果，意大利GONO合作组开展了随机Ⅲ期TRIPLETE研究[19]，研究目前正在进行中。该研究是为了探索RAS和BRAF野生型晚期结直肠癌患者一线使用mFOLFOXIRI（伊立替康减量至150 mg/m2，氟脲嘧啶减量至2 400 mg/m2）或mFOL FOX6联合帕尼单抗的相对疗效。

3 FOLFOXIRI方案对后线治疗的影响

从临床角度来看，FOLFOXIRI方案的预先使用可能会导致后线治疗可选择药物的减少，从而限制疾病进展后控制的最佳时机。有研究探索了FOLFOXIRI方案的预先使用是否会对后线治疗的疗效和安全性产生不利影响。Fornaro等[20]评估了196例一线接受GONO-FOLFOXIRI方案治疗的患者二线治疗情况。结果显示，ORR为23%，PFS和OS分别为5.9个月和13.2个月，疗效与当时已发表的二线试验结果相比，并无明显降低，这提示一个更为强烈的一线方案可能并不会削弱疾病进展后二线治疗的效果。亚组分析显示，二线重新引入FOLFOXIRI方案的患者预后最好，ORR为38%，PFS和OS分别为8.2个月和19.3个月，且少有患者发生3～4级不良事件。Tribe-2研究结果显示[13-14]，在疾病进展后，试验组有59%的患者重新引入了原方案，与对照组二线接受FOLFIRI+贝伐珠单抗治疗的患者相比，上述引入原方案的患者PFS2（主要研究终点）延长了2.7个月，分别为19.1个月和16.4个月（HR=0.74，P=0.000 5），且疾病进展后，两组患者3～4级不良事件发生率无显著性差异，提示一线使用FOLFOXIRI方案似乎并不影响二线治疗的疗效和安全性，对于在一线治疗中无不良反应残留且获得疾病控制的患者，二线重新引入FOLFOXIRI方案似乎是更有效。

4 FOLFOXIRI方案的适宜人群

4.1 转化治疗

未切除转移病灶的患者生存率较低，手术切除转移病灶是获得长期生存的最佳选择。Folprecht等[21]分析表明，化疗的反应率与切除率之间存在较强的相关性。因此，前期化疗方案的选择至关重要，FOLFOXIRI方案可以明显提高反应率，从而增加转移病灶切除率，使这些患者得到可能治愈的机会。

Masi等[22]对来自GONO合作组开展的3个临床试验的患者进行分析，196例初始不可切除的晚期结直肠癌患者一线接受FOLFOXIRI方案治疗。FOLFOXIRI方案提高了ORR（70.4%），高反应率使得37例患者（19%）可进行转移病灶的二次根治性手术，手术后患者的长期生存率显著提高，5年和8年生存率分别为42%和33%。

Tomasello等[23]对使用FOLFOXIRI+贝伐珠单抗一线治疗晚期结直肠癌的临床试验进行了分析，系统地评估了FOLFOXIRI方案对转移瘤的切除率和有效率的影响。对初始不可切除的晚期结直肠癌患者，FOLFOXIRI+贝伐珠单抗显著提高了ORR（69%），这种高反应率使转移病灶的总切除率接近40%，超过25%的患者接受了R0切除（28.1%）。在仅限肝转移亚组，总切除率和R0切除率更高（分别为62.2%和54.7%）。该研究证实了FOLFOXIRI+贝伐珠单抗在缩小转移病灶和促进二次切除的重要临床价值。

4.2 年龄与体能评分

HORG与GONO两项研究入组人群的对比分析表明，年龄>75岁或ECOG评分为2分或71～75岁但ECOG评分≥1分的人群不适合前期FOLFOXIRI强化治疗。对HORG研究中年龄>65岁的患者进行的亚组分析[24]结果显示，老年患者的OS和TTP与年轻患者相似，差异无统计学意义，但老年患者的3～4级腹泻发生率明显高于年轻患者。Tribe 及Tribe-2研究汇总分析[25]发现，FOLFOXIRI+贝伐珠单抗的疗效与年龄无关，但在不同年龄亚群（＜70岁 vs. 71～75岁），不良事件的发生风险明显不同，老年患者（70% vs. 57%，P＜0.01）更易发生3～4级不良事件。这提示年轻、一般状况良好的患者可能更加适合FOLFOXIRI±贝伐珠单抗作为一线治疗。

4.3 基因亚型

Tribe研究亚组分析[12]结果显示，BRAF突变型患者接受FOLFOXIRI+贝伐珠单抗治疗结果（OS为19个月，PFS为7.5个月，ORR为56%）与一项前瞻性研究[26]的结果一致，显示出较高的获益。Tribe-2研究亚组分析[14]结果显示，BRAF突变型患者接受FOLFOXIRI+贝伐珠单抗治疗并未增加获益，这与Tribe研究结果不同，可能是由于BRAF突变肿瘤的分子和临床异质性所致。然而，由于BRAF突变肿瘤预后很差，基于在Tribe研究中BRAF突变小亚组报道的高获益，目前各指南均认为FOLFOXIRI+贝伐珠单抗是较好的BRAF突变晚期结直肠癌一线治疗选择。

4.4 肿瘤原发部位

Tribe研究亚组分析[27]表明，FOLFOXIRI +贝伐珠单抗相对于FOLFIRI +贝伐珠单抗的相对益处在右侧肿瘤中更为明显（PFS：HR为0.59 vs. 0.89，Pinteraction=0.099；OS：HR：0.56 vs. 0.99，Pinteraction=0.030），这一优势与RAS和BRAF状态无关，但在左侧肿瘤中，强化治疗的益处似乎并不明显。在2020年的ASCO-GI上公布的一项系统回顾及荟萃分析[28]比较了FOLFOXIRI+贝伐珠单抗与双药+抗EGFR单抗在RAS野生型晚期结直肠癌患者中的相对疗效。在右半RAS野生型亚组，FOLFOXIRI+贝伐珠单抗在OS（HR=0.37）和PFS（HR=0.43）方面均显示获益趋势。但在左半RAS野生型亚组，FOLFOXIRI+贝伐珠单抗与双药+抗EGFR单抗在OS（HR=1.2）、PFS（HR=1.6）方面疗效相似。因此，对于左半RAS野生型患者，考虑将双药+抗EGFR单抗作为一线治疗首选。FOLFOXIRI+贝伐珠单抗或许能有效对抗右半晚期结直肠癌的固有侵袭性，此方案可能是右半晚期结直肠癌的首选一线治疗方案。

4.5 肿瘤负荷

2020年的ASCO-GI上公布的一项Tribe及Tribe-2研究的汇总分析[29]提出了低肿瘤负荷寡转移（oligometastatic diseaselow tumor burden，OMD low TB）概念。“OMD low TB”的定义为：最多3个受影响的器官，最多5个转移病灶，1个器官最多3个转移病灶，转移病灶大小≤3 cm，无腹水、腹膜、骨骼和中枢神经系统转移。分析证实“OMD low TB”是一个积极的预后因素，与非“OMD low TB”相比，“OMD low TB”患者有更长的 PFS （14.3个月 vs.10.5个月，HR=0.64，P＜0.01）和OS （44.3个月 vs. 24.0个月，HR=0.46，P＜0.01）。分析还表明前期化疗强化的疗效获益与肿瘤负荷无关，治疗组与肿瘤负荷在ORR、PFS和OS方面无交互作用（Pinteraction分别为 0.10、0.58和0.23）。总体而言，无论在“OMD low TB”组，还是在非“OMD low TB”组，与双药+贝伐珠单抗相比，FOLFOXIRI+贝伐珠单抗均是更为有效的治疗选择。

5 FOLFOXIRI方案用药模式的探索

Poker研究[30]是一项单臂Ⅱ期临床试验，共纳入50例患者，FOLFOXIRI方案被改成两药联合每周交替使用（第1天使用伊立替康+氟脲嘧啶+贝伐珠单抗，第8天使用奥沙利铂+氟脲嘧啶，每周交替使用，每4周为1个周期）。结果显示，ORR为82%，PFS为12个月，OS为28个月，总人群中26%的患者接受了肝转移切除，仅限肝转移人群中39%的患者接受了肝转移切除，主要不良反应为腹泻（28%）、中性粒细胞减少（10%）和高血压（2%）。该研究表明，Poker 模式在晚期结直肠癌一线治疗中显示出较高的疗效，提高了肝转移患者的手术切除率，且安全有效。

STEAM研究[31]是一项随机Ⅱ期临床试验，共纳入280例患者，入组患者按1∶1∶1随机分配到贝伐珠单抗+同时使用FOLFOXIRI（cFOLFOXIRI-BEV），贝伐珠单抗+序贯使用FOLFOXIRI（sFOLFOXIRIBEV），贝伐珠单抗+FOLFOX（FOLFOX-BEV）治疗组。sFOLFOXIRI即FOLFOX与FOLFIRI每2个周期（4周）交替使用。结果显示，cFOLFOXIRI-BEV、sFO LFOXIRI-BEV和FOLFOX-BEV组的ORR分别为72.0%、72.8%和62.1%，PFS分别为11.9、11.4和9.5个月，肝转移切除率分别为17.2%、9.8%和8.4%，3～4级不良事件发生率分别为91.2%、86.7%和85.6%。cFOLFOXIRI-BEV与FOLFOX-BEV的ORR无显著性差异（P=0.132）。cFOLFOXIRI-BEV和sFOLFOXIRI-BEV汇总的PFS明显高于FOLFOXBEV（11.7个月 vs. 9.5个月，HR=0.7，P＜0.01）。总体而言，与FOLFOX-BEV相比，cFOLFOXIRI-BEV和sFOLFOXIRI-BEV的ORR、PFS和肝转移切除率均有改善，且耐受性良好。提示sFOLFOXIRI-BEV与cFOLFOXIRI-BEV疗效相似且不良反应有所改善。

上述两项研究均表明，将FOLFOXIRI方案改成两药联合交替使用在临床实践中是可行的，这样应用不仅疗效与FOLFOXIRI方案相当且能降低不良反应，但仍需进一步的Ⅲ期临床试验来证实其疗效及安全性。

6 结语

晚期结直肠癌的一线治疗是一个复杂的问题，选择最佳优势人群从FOLFOXIRI方案中获益仍然有待解决，要根据患者的体能情况、基因状态、原发肿瘤部位、肿瘤负荷和治疗意愿等制定不同的治疗目标。2020年V1版美国国立综合癌症网络（NCCN）指南推荐FOLFOXIRI方案±靶向药物用于仅肝/肺转移转化治疗及姑息一线的治疗。2016版欧洲肿瘤医学协会会议（ESMO）指南推荐FOLFOXIRI方案±贝伐珠单抗为BRAF突变一线首选方案。2020版中国临床肿瘤学会（CSCO）指南将FOLFOXIRI方案±贝伐珠单抗作为右半、突变肠癌转化治疗Ⅰ级推荐。FOLFOXIRI方案±靶向药物为晚期结直肠癌患者带来了更好的生存获益，但疗效增加的同时不良反应也明显增加，其耐受性和不良反应仍是困扰该治疗方案广泛推广的障碍。伊立替康相关不良反应的发生率及严重程度与UGT1A1基因多态性相关，由于中西方人群的种族差异，对于伊立替康的耐受力存在差异，亚洲人群对于高强度化疗往往耐受力较差，可以通过UGT1A1基因型检测以最大限度降低伊立替康相关不良反应的发生。如何进一步优化用药方案使其在临床应用中更为安全可行，还有待于进一步的研究。