急性脑梗死中治疗性无症状出血转化的研究进展

翟文慧，冯聪，陶莉，路晶凯，祝丙华

1.解放军第三零五医院急诊科，北京 100032；2.解放军总医院第一医学中心急诊科，北京 100085；3.解放军第三零五医院医务部，北京 100032

目前我国正进入人口老龄化阶段，加上饮食结构改变、体育活动减少等因素影响，急性脑梗死发病率进一步提高。急性脑梗死治疗过程中会出现无症状出血转化、自发性出血转化、治疗性出血转化。长期以来急性脑梗死患者治疗期间均存在无症状出血转化问题，但是因为研究内容有限、患者预后受到其影响较小等原因，临床未予重视[1]。随着急性脑梗死患者数量的增加以及临床治疗深入的研究，无症状出血转化对急性脑梗死患者预后的影响进一步得到重视。基于此，该文依据当前国内、国外关于急性脑梗死治疗性无症状出血转化研究，旨在提高对治疗性无症状出血转化的了解，并引起临床重视，帮助急性脑梗死患者改善预后。

1 急性脑梗死概述

急性脑梗死是老年群体中发病率较高的脑血管疾病，同时也是致残率致死率较高的主要疾病之一。急性脑梗死治疗期间可出现较多并发症，无症状出血转化属于其中一个典型的并发症，再灌注治疗过程中急性脑梗死患者容易出现无症状出血转化问题，早期临床对其重视程度不够，随着对急性脑梗死预后的持续研究，无症状出血转化治疗情况会影响患者短期神经功能恢复情况，进而对患者生活质量产生影响。

2 治疗性无症状出血转化的概念

影像学检查方法是早期进行治疗性无症状出血转化诊断的主要依据，随着国际对治疗性无症状出血转化研究的深入，卒中治疗安全实施国际卒中溶栓治疗登记研究、欧洲协作性急性卒中研究、美国国立卫生研究院神经系统疾病和卒中研究等对治疗性无症状出血转化给出了不同的概念。我国在大量研究以及参考国外相关定义的基础上，给出了治疗性无症状出血转化的概念解释，即：急性脑梗死患者治疗期间采取了增加出血的相关措施（抗栓治疗、溶栓治疗、血管内治疗），经过治疗，患者梗死病灶内部以及远隔部位发生出血，出血发生后，患者神经功能缺损程度没有受到明显影响[2]。

治疗性无症状出血转化的诊断主要是依据头部影像学检查，如颅脑CT、颅脑MRI。国内外不同学者关于急性脑梗死发病后治疗性无症状出血转化的发病率报道存在不同，其发病率在3.4%～46.7%，这种差异与较多因素有关，比如影像学检查时间、治疗措施、患者合并基础疾病类型等[3]。有资料显示急性脑梗死患者治疗期间，普通药物治疗方法较血管内治疗方法对应的治疗性无症状出血转化发病率更小，但是急性脑梗死治疗期间，普通药物治疗方法不及血管内治疗方法，这样就形成了一种矛盾。加强对治疗性无症状出血转化的研究，便于权衡利弊，合理为急性脑梗死患者选择治疗方法。

3 治疗性无症状出血转化的发病机理分析

随着对治疗性无症状出血转化研究的深入，关于其发病机理的研究也在不断增加，但是具体的发病机理目前尚未形成统一认识。有学者认为治疗性无症状出血转化发病时间与发病机制有关，因而不同阶段出现的治疗性无症状出血转化存在不同发病机理。部分急性脑梗死患者发病后可出现自发性血管重构，患者体内存在大量的炎症反应因子，同时存在脑损伤，炎症反应、脑损伤等对出血转化有促进作用[4]。脑血管再灌注恢复时间会影响出血转化的发生时间，如果是局灶性脑缺血患者，同样在急性发病后体内大量炎症因子增加且激活，基质金属蛋白酶-2、基质金属蛋白酶-9等基质金属蛋白酶释放会增加，同时还伴随着星形胶质细胞、血管内皮细胞出现氧化应激，细胞内含有更多的氧自由基，这些都会损伤血管内皮细胞，降解基底膜，神经血管单元完整性受到破坏，血脑屏障受到影响，出现治疗性无症状出血转化。急性脑梗死发病后24 h内，患者存在较多的坏死脑细胞，这些脑细胞会对脑蛋白酶产生激活作用，神经炎症因子可发挥作用，造成患者出现继发性损伤，降低患者血脑屏障通透性。有学者通过动物实验分析发现，缺血性脑梗死血管重构期间，血管生成素、血管内皮因子具有双向调节作用，其水平升高会引起血脑屏障通透性的下降，同时还有助于新血管的形成，实现血管重塑[5]。神经元坏死也是引起脑组织损伤，破坏血脑屏障，引起治疗性无症状出血转化的作用机理。所以，当前关于急性脑梗死患者治疗性无症状出血转化发病机理的研究较多，但是具体发病机理等还需要进一步作出研究。

4 治疗性无症状出血转化的影响因素

了解治疗性无症状出血转化的影响因素可为急性脑梗死患者预防治疗性无症状出血转化的发生提供依据。根据现阶段已经掌握的研究，较多因素都可能影响到治疗性无症状出血转化的发生。

急性脑梗死患者溶栓治疗期间，有较多生化指标异常可能会影响治疗性无症状出血转化的影响因素，比如炎症因子中的C反应蛋白，凝血指标中的纤维蛋白原，营养指标中的血清铁蛋白，基质金属蛋白酶-2等。临床影响因素方面，急性脑梗死患者使用的抗凝药物、抗血小板药物等会增加患者出血风险，患者脑梗死范围、卒中严重程度、心源性肺栓塞等均可影响治疗性无症状出血转化。有文献报道指出，使用抗凝药物的急性脑梗死患者、心源性患者、卒中量表评分较高患者，其治疗性无症状出血转化发生风险更高，此外，有研究显示卒中病因、急性脑梗死患者血糖水平、脑梗死病灶所处部位等都会增加治疗性无症状出血转化发生率[6]。也有研究指出治疗性无症状出血转化的发生同性别、年龄、血脂水平有关。急性脑梗死患者在应用CT、MRI等影像学检查过程中，存在微出血、脑白质疏松、致密动脉症患者有更高的治疗性无症状出血转化发生风险。

有学者分析了急性脑梗死后出血转化同发病前采取抗凝药物、抗血小板聚集药物使用的相关性，所有患者在入院后72 h内完成CT/MRI复查，获取出血转化组与非出血转化组患者资料，进一步分析两组患者的各项资料。根据统计结果分析，两组患者入院时在NIHSS评分、脑梗死病史、心房颤动以及入院时的血糖水平方面存在差异，出血转化组患者抗凝药物使用率为14.1%，高于非出血转化组的3.9%。出血转化组患者抗血小板聚集药物使用率为14.3%，高于非出血转化组的8.3%。对两组患者不同资料予以多因素分析，研究证实急性脑梗死患者入院时的NIHSS评分、随机血糖均为急性脑梗死出血转化的独立因素，并指出急性脑梗死患者发病前抗凝药物、抗血小板药物使用同急性脑梗死治疗性出血性转化存在相关性。分析上述研究，患者入院时NIHSS评分越高，提示患者病情越严重，相应的更容易出现出血转化问题。患者入院后随机血糖水平较高，急性脑梗死发病阶段，表现出明显的脑部供血供氧不足，血糖水平升高引起较多血糖以无氧方式完成酵解，无氧酵解可引起酸中毒，抑制线粒体功能，造成酶活性受限，增加自由基，这些都可能增加出血转化风险。

所以，急性脑梗死发病后使用抗凝药物、抗血小板药物在预防脑血管意外方面有重要的应用价值，但是会增加出血性转化风险，尚需要进一步开展研究。

5 治疗性无症状出血转化的预测分析

掌握治疗性无症状出血转化的预测指标，可在急性脑梗死患者治疗早期分析不同患者治疗性无症状出血转化风险。

有文献对急性脑梗死患者应用阿替普酶溶栓治疗资料予以分析，研究显示治疗性无症状出血转化可通过患者治疗期间的MSS评分、溶栓后出血评分作为预测指标，但是灵敏度、特异性较低。各类影像学技术的不断发展为治疗性无症状出血转化预测提供了新的方法，如急性脑梗死患者治疗期间，通过应用灌注加权磁共振成像（PWI）、弥散加权成像（DWI）相结合，建立多功能影像学模型，该模型可用于脑出血的预测[7]。急性脑梗死患者治疗期间血管内介入治疗、溶栓治疗期间均有治疗性无症状出血转化发生，但是关于这方面对治疗性无症状出血转化预测的研究较少，暂时没有有效的预测指标或者模型，需要进一步研究，便于从多方面对治疗性无症状出血转化的预测提供依据。

结合急性脑梗死中治疗性无症状出血转化的定义，在急性脑梗死中治疗性无症状出血转化预测方面，需要在患者发病后及时复查头颅CT/MRI，从而了解患者是否出现颅内出血。急性脑梗死中治疗性无症状出血转化风险较高患者，其复查时间应适当缩短，而风险较小的可适当延长复查时间间隔。较多研究资料显示急性脑梗死中治疗性无症状出血转化发生时间在溶栓治疗后36 h内，部分致死性症状性出血转化则发生在溶栓后24 h，且12 h发生的占到80.00%。急性脑梗死中治疗性无症状出血转化的确定需要综合患者病史、出血发生情况、用药情况以及影像学检查等确定。为保证检查结果的可靠性，可综合应用CT、MRI，尤其是MRI中的磁敏感加权成像、梯度回波序列。

6 治疗性无症状出血转化的预后研究

治疗性无症状出血转化预后方面的研究以回顾性分析为主，不同学者研究报道中对治疗性无症状出血转化定义不同，同时其样本量等也存在不同，这些都使得结论无法达成统一。

相关研究均指出治疗性无症状出血转化对急性脑梗死患者的预后影响较小，增加预后不良事件发生的几率，但是不同研究均存在一定不足，比如：样本量较少；结论可信度不高等；没有涉及到治疗性无症状出血转化后的影像学资料或部分研究患者单纯采取抗血小板治疗，无溶栓治疗，同时排除了合并高血压基础疾病患者等。

近年有研究指出治疗性无症状出血转化虽然对进行脑梗死患者死亡率、致残率等影响较小，但是存在治疗性无症状出血转化患者其近期神经功能恢复情况较差[8-13]。有研究对急性脑梗死患者治疗期间采取阿替普酶溶栓治疗，分析不同患者治疗前与治疗后7 d的神经功能缺损评分，数据结果显示存在治疗性无症状出血转化患者治疗后7 d的神经功能缺损评分改善幅度较少，而无出血性转化患者对应神经功能缺损评分改善幅度更大。缺血性卒中患者中，治疗性无症状出血转化预后较差风险较无出血转化患者更高，但是相关研究中治疗性无症状出血转化患者多合并高危因素，也有可能是高危因素存在造成患者预后较差。也有学者对急性脑梗死患者使用血栓切除术实施治疗进行研究，指出治疗性无症状出血转化发生同患者预后良好存在负相关，但是患者总体预后、致残等同治疗性无症状出血转化发生无相关性。

7 治疗性无症状出血转化的干预措施

治疗性无症状出血转化目前没有特殊的治疗措施，通常都是按照急性脑梗死、脑出血治疗措施实施治疗，治疗性无症状出血转化药物治疗方面的研究较少，且目前未取得突破。如果患者存在凝血功能障碍，实际治疗中可通过应用凝血因子治疗等措施，帮助患者改善凝血功能障碍问题。治疗性无症状出血转化治疗期间是否需要暂停可能引起出血风险药物，比如阿司匹林、阿替普酶、华法林、口服抗凝药物等，目前尚无定论[14-16]。急性脑梗死患者通过对可控因素的控制是否会影响治疗性无症状出血转化预后，目前同样缺少相关研究。

8 小结

目前国内外关于治疗性无症状出血转化的研究有所增加，但是不同文献中关于急性脑梗死中治疗性无症状出血转化影响因素、发病可能机制的研究尚不统一，无法进一步为急性脑梗死中治疗性无症状出血转化的早期预防、治疗等提供依据，同时缺少大样本、前瞻性、多中心研究，临床研究也局限于治疗性无症状出血转化对患者近期神经功能与短期预后方面。据目前研究结果而言，急性脑梗死患者治疗期间需要兼顾治疗性无症状出血以及症状性出血问题，帮助患者最大程度降低致残、致死风险。