基于“神经-内分泌-免疫”调节机制探讨针刺治疗抑郁症的研究概况*

付 琳，李 冀，董婉茹，佟 欣△

(1.黑龙江中医药大学附属第一医院，黑龙江 哈尔滨 150040； 2.黑龙江中医药大学，黑龙江 哈尔滨 150040)

随着生活节奏的加快和工作压力的增大，抑郁症的发病率逐渐增高，据世界卫生组织统计，全球有超过2.64亿各个年龄的人患有抑郁症，其中每年有近80万因抑郁症自杀死亡，是15～29岁年龄组人群的第2死亡原因，严重危害人类身心健康[1]。因此，如何有效的防治抑郁症,已经成为社会关注的热点问题。目前，针刺治疗抑郁症具有良好的疗效而广泛应用于临床，与药物治疗相比，针刺具有安全性高、起效快等优势[2]。大量研究证实，肠道菌群的失调会导致抑郁症的发生和发展，70%～80%的抑郁症患者易出现胃肠道症状，并证实抑郁症与肠道菌群影响下的神经-内分泌-免疫调节机制的失调存在明显的相关性[3]。研究显示，针刺通过恢复肠道菌群动态平衡治疗抑郁症在临床上取得了明显的疗效，其主要机制为针刺通过调节神经-内分泌-免疫达到治疗抑郁症的目的[4]。因此，本研究拟从神经-内分泌-免疫调节机制探讨针刺对抑郁症的影响入手，就三者之间的相关性进行研究，为从神经-内分泌-免疫角度探讨针刺治疗抑郁症提供新思路。

1 神经-内分泌-免疫网络理论

在过去的几年中，科研学者对微生物群及其宿主之间复杂相互作用的重要性的认识得到了极大的发展，并提出了肠道菌群失调会激活神经系统、下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA轴)和免疫系统等共同构成的神经-内分泌-免疫网络，神经内分泌、免疫系统诱发机体的炎症等反应，肠道菌群和大脑通过该网络相互作用[5-6]，即微生物群组成内的破坏会通过胃肠神经系统，上传到中枢神经系统间接影响宿主。从神经内分泌角度分析，大多数学者认为抑郁症的发生可能与机体下丘脑-垂体-肾上腺体轴(HPA轴)神经内分泌的紊乱有关[7]。HPA轴作为神经内分泌系统的主要组成部分，将大脑情绪、认知功能与肠道功能有机联系在一起，其包含了中枢神经和肠神经系统以及神经内分泌、肠内分泌和神经免疫系统，脑肠通过神经内分泌进行信息双向交流，来自中枢的信息可调节胃肠感知、运动及分泌功能。反之，胃肠作用反馈中枢神经系统影响情绪和行为[8]，在肠道菌群与中枢神经系统的双向调控作用中发挥重要作用。从炎症反应角度分析，HPA轴激活引起的皮质醇分泌增多激活免疫系统的改变，主因皮质醇的增加改变肠道的通透性，促进具有免疫调节功能的微生物的循环，减弱肠道屏障功能以及促使肠道微生物成分更多的向内毒素转变[9]。

综上，肠道菌群的改变通过增强HPA轴和交感神经系统的反应性，过度激活免疫反应激活免疫细胞释放炎症因子，能够破坏肠道通透性,使肠道微生物有害成分及细菌细胞壁免疫成分的循环水平增加，作用于迷走神经系统引起肠神经系统调节异常，从而进一步影响中枢神经功能引发疾病[10]。

2 神经-内分泌-免疫网络与抑郁症发病机制的相关性

近年来发现脑-肠-微生物轴通过神经、内分泌和免疫等途径对抑郁症的发病及进展有着深远影响。因此，平衡的微生物群落调节神经内分泌免疫网络是治疗抑郁症的关键调节剂，而新陈代谢又影响行为及大脑，故肠道菌群影响下的神经-内分泌-免疫调节机制的失调在抑郁症的发生发展中起着关键作用。

2.1 神经内分泌异常

脑-肠轴通过双向调节将肠神经系统、中枢神经系统及神经内分泌系统与肠道菌群相联系以维持生理状态的平衡,当肠道微生物菌群结构紊乱可通过脑-肠轴影响大脑情绪及认知功能，最终引起抑郁样情绪的产生[11-12]。肠道微生物改变及随之的肠-脑轴功能异常是抑郁症发生的病理基础,也是抑郁症的直接诱因[13]。在抑郁症众多的发病机制中,大多数学者认为抑郁症的发生可能与机体神经内分泌系统中最重要组成部分HPA轴负反馈机制紊乱有关，而在神经内分泌细胞成熟过程中，肠道菌群起着重要作用，肠道菌群失调可刺激HPA轴使神经内分泌系统亢进,负反馈被抑制。反之，HPA轴的异常破坏肠道通透性、改变肠道微生物的构成并加重肠道菌群的失调，进而对患者情绪中枢的神经可塑性造成损伤，从而表现出抑郁样行为[14-15]。

2.2 免疫异常

2012年Maes等提出了“炎性应答系统模型”，认为抑郁症与机体免疫紊乱相关，故机体的免疫系统在抑郁症中具有重要作用，而免疫系统变化主要表现为慢性炎症，高水平的促炎症细胞因子可提高血脑屏障渗透性引发中枢炎症的发生从而导致抑郁症[16]。人类消化道微生物群形成具有免疫功能的肠上皮屏障，保护宿主免受外源性致病微生物侵害，并调节宿主免疫稳态。而抑郁症患者存在免疫系统紊乱增加肠上皮免疫屏障破坏的风险，使肠道上皮细胞组织间变得疏松并出现局部炎症,因其通透性增加而失去屏障作用,导致肠道微生物移位从而激活肠道免疫系统。同时，肠道炎症会诱发焦虑行为以及改变中枢神经系统生化特性[17]。由此可见，免疫系统与肠道菌群之间相互影响，二者互为因果。

因此，肠道菌群改变与抑郁症的发病机制有着明显的相关性并通过神经-免疫-内分泌网络发挥作用，故从神经-内分泌-免疫网络研究抑郁症治疗具有可行性。

3 针刺对抑郁症的治疗作用

目前，针刺通过多个角度综合调节抑郁症症状均取得了一定成果，同时在抑郁症的辅助治疗中发挥了很大的潜能和优势，但多数学者研究都在围绕针刺作用机制与神经-内分泌-免疫的关系并认为针刺可有效改善意识活动减退、认知功能障碍、焦虑与睡眠障碍等临床症状，且具有应用简便、疗效确切、无明显不良反应、有良好的依从性以及易被患者广泛接受等优势。

3.1 针刺对神经内分泌的影响

研究认为，抑郁症患者神经内分泌异常主要为HPA轴功能亢进。此外，还与下丘脑-垂体-甲状腺(HPT轴)和下丘脑-垂体-性腺轴(HPGA轴)的功能异常有关。而针刺对HPA轴、HPT 轴与HPGA轴均具有调节作用。

3.1.1 针刺对HPA轴的影响 近年来，大量实验研究证实针刺通过多层次、多靶点改善抑郁症。宋小娟等[18]通过观察通督调神、疏肝解郁两种针刺方法对抑郁模型大鼠行为学及HPA轴的影响，结果表明通督调神与疏肝解郁法均能明显改善情绪低落、快感缺失等抑郁行为且作用相当，其中通督调神法略优；二者在调节HPA轴相关激素结果显示模型组大鼠处于HPA轴功能亢进的抑郁状态，而针刺能够使大鼠HPA轴相关激素较之模型组明显降低且两种针刺方法作用相当，说明HPA轴可能是其抗抑郁的机制之一。宋小娟[19]发现，针刺“百会、大椎”穴、“内关、太冲”穴两针刺组均能够调节HPA轴的功能亢进且作用相当，提示这可能是其抗抑郁的机制之一。

蒋希荣等[20]应用放射免疫分析法检测围绝经期抑郁症大鼠模型测定血清促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)、促肾上腺皮质激素(ACTH)和皮质醇(CORT)的含量变化，并比较了电针、西药对慢性应激抑郁模型大鼠行为学、血清皮质酮(CORT)和促肾上腺皮质激素(ACTH)的影响。结果表明，电针疗法可明显降低大鼠血清 CRH、ACTH及CORT含量，提示电针对围绝经期抑郁症模型大鼠行为学及HPA轴有良性调节作用并对围绝经期抑郁症起到防治作用 。

3.1.2 针刺对HPT轴的影响 王爽[21]通过观察慢性疲劳动物模型促甲状腺激素释放激素(TRH)、促甲状腺激素(TSH)和总三典甲状腺原氨酸(T3)的变化观察针刺对上述指标的干预作用，结果表明针刺干预可明显提高大鼠体力、耐力，提高学习记忆能力，改善大鼠的异常情绪。同时针刺还能够提高TRH、TSH及T3的激素水平，使抑制的HPT轴功能得到恢复。另有研究通过观察不同电针对慢性应激抑郁模型大鼠间接反映HPT轴的功能对下丘脑中促甲状腺释放激素(TRH)表达的影响，探讨TRH在大鼠实验性抑郁症发病过程中的作用机制及不同电针干预对其的影响。结果表明抑郁大鼠的TRH含量低于正常，电针治疗抑郁症可通过提高TRH的含量而发挥抗抑郁作用[22]。

3.1.3 针刺对HPGA轴的影响 已有研究表明，抑郁症患者表现为HPGA活性下降[23]。HPGA 轴分泌的激素包括下丘脑分泌的促性腺激素释放激素(GnRH)、黄体生成素(LH)、卵泡刺激素 (FSH) 以及性腺分泌的雌二醇(E2)、孕酮(P)等。通过观察通元针法联合隔药盐灸神阙穴对产后抑郁症模型大鼠HPGA轴相关技术的影响，发现产后抑郁症可能与HPGA轴相关激素血清 GnRH、LH、FSH、E2及P的代谢紊乱关系密切[24]。

3.2 针刺对免疫炎性反应的影响

大量研究表明，抑郁症的发病与免疫系统异常相关，针刺可直接或通过改善神经内分泌间接调节免疫炎性反应而有效发挥抗炎作用是治疗本病的关键[25]。Hung YF等[26]认为早期针刺对中风患者的干预不仅可以促进神经功能的恢复，并且可以有效降低中风后抑郁症的发病率。针刺具有醒脑开窍、通经活络功能，尤其对大脑局部的刺激，不仅可以改善患者失落、消极与抑郁等多种不良情绪，还可促进肢体、语言和认知等多种功能恢复，调节血清C反应蛋白(Hs-CRP)、IL-10，降低炎症反应，促进神经细胞因子的表达[27]。国外学者研究表明，针刺可以有效地激活先天免疫细胞因子 IL-1、IL-6、IL-7、IL-18、TNF-α和获得性免疫细胞因子IL-2、IL-4、IL-5、IL-10、IL-13、IL-17，减轻炎症反应[28]。金树英等[29]针刺百会、内关可使慢性应激引起大鼠血清及脑组织中IL-6、IL-1β和TNF-α的含量明显下调，表明针刺可以降低模型大鼠血清中上述炎性细胞因子水平。针刺还可缓解大鼠抑郁样行为，其机制可能与抑制前额叶皮层NOD样受体蛋白3(NLRP3)炎性小体信号通路相关分子的表达、减轻脑内炎性反应有关[30]。研究表明毫火针可增强针刺的刺激作用，并通过温度加快局部新陈代谢，促进局部血液循环及炎症吸收，从而改善局部充血水肿并缓解疼痛等临床症状[31]。在慢性疲劳综合征的研究中，针刺可通过调节Th 1/Th 2、自然杀伤细胞、细胞因子以及免疫球蛋白调节免疫功能，恢复慢性疲劳综合征患者机体免疫稳态以达到治疗目的[32]。多项研究表明，火针可通过细胞因子介导细胞间信息传递，参与炎症反应，降低血清IL-1、TNF-α的含量，有效控制类风湿性关节炎的病情进展[33-34]。

4 神经-内分泌-免疫网络或许能成为针刺治疗抑郁症的新靶点

肠、脑之间的联系是通过脑肠轴之间建立的神经内分泌网络系统，通过各种神经递质、免疫信息等来实现的双向交通通路。针刺可通过神经内分泌网络系统的一系列功能发挥调节作用是其治疗疾病的机理之一[35]。此外，针刺还对免疫炎性反应有一定的正向调控作用[36]。因此，推测针灸可通过调节神经内分泌、免疫来恢复肠道菌群的稳态，调控神经内分泌网络系统、减少免疫炎性反应，可作为防治抑郁症新的研究方向。

4.1 针刺对抑郁症神经内分泌的影响

神经内分泌假说提出抑郁症的发病机制与神经内分泌网络的中枢部位HPA轴的功能紊乱相关，而针刺对HPA轴功能异常的影响在抑郁症发病机制中具有重要作用[37]。一般认为抑郁症存在HPA轴功能亢奋,导致促肾上腺素释放激素过度分泌,抑制HPA轴的负反馈通路,形成恶性循环加重抑郁症的发生[38]。而针刺对HPA轴呈现双向调节作用,通过神经系统、免疫系统调整大脑皮层的兴奋和抑制过程,使脑内神经突触间各种神经递质达到平衡[39]。目前，针刺对抑郁症神经内分泌网络系统的影响在动物实验得到了有效的证实。Liu R P等[40]研究耳部电针对抑郁模型大鼠具有调节神经内分泌网络系统的作用，发现耳部电针可以抑制过度激活状态的HPA 轴并调节神经递质浓度，降低促肾上腺皮质激素，从而改善抑郁状态。Le JJ等[41]研究表明，电针刺激压力模型小鼠关元和双侧足三里穴可在一定程度上抑制压力模型大鼠极度亢进的HPA轴，能明显降低促肾上腺皮质激素释放、血清促肾上腺皮质激素和皮质醇浓度(P<0.01)。

4.2 针刺对抑郁症免疫炎性反应的影响

在针刺与免疫炎症反应的机理研究中，神经-内分泌-免疫占主导地位，在神经内分泌免疫网络系统中，三者形成复杂的回路或网络关系，并有着双向调节的作用。针刺刺激腧穴后,由经络传导与神经内分泌建立联系,再通过神经内分泌系统刺激免疫系统释放活性分子反作用于神经内分泌系统，双向调节机体的免疫功能，降低炎性反应水平[42]。针刺对抑郁症免疫炎症反应的影响已经得到了不少研究结果的支持，鉴于抑郁症与免疫炎性反应的密切关系，针刺调节免疫抗炎作用很可能也是其抗抑郁的重要生物学基础。Wang Y等[43]通过RNA测序探索针刺在大鼠额叶皮层转录组分子水平抗抑郁机制，结果表明针刺的抗抑郁作用是有效的并且具有多靶点特征，这可能与氨基酸代谢和炎症途径，特别是Toll样受体信号传导途径、TNF信号传导途径和NF-κB信号传导途径有关。Song C等[44]临床研究表明未经治疗的抑郁症患者的促炎和抗炎细胞因子(IL-1和IL-10)之间以及Th1和Th2细胞因子(INF-γ或TNF-α和IL-4)之间不平衡与重度抑郁症有关。而电针具有抗炎作用可降低IL-1β、IL-4，增加TNF-α来恢复Th1和Th2系统之间的平衡改善重度抑郁症。

针刺可调节中枢神经递质含量引发内分泌系统功能的改变，而内分泌系统又可以调节免疫功能,导致免疫系统的变化，免疫系统与内分泌系统具有双向调节作用,两者的变化又可同时反馈至中枢神经系统,产生“神经-内分泌-免疫”反馈性调节作用，从而进一步增强针刺治疗抑郁症的作用。

5 小结

抑郁症给人身心造成极大的痛苦，是多年来研究的热点。肠道微生物不仅通过对中枢神经系统引起抑郁，还可以通过脑-肠轴引起神经内分泌、肠神经的紊乱，进一步影响体内炎症因子、代谢物等失衡而引起抑郁。针刺从医学古籍到现代理论研究均证实了对抑郁症的治疗有多重的治疗效果，针刺可协调神经内分泌及免疫炎症等途径调控，实现HPA轴双向调节，使神经传导恢复正常，降低免疫炎性反应，恢复正常的神经内分泌免疫功能，从而对抑郁症起到治疗作用。故本研究提出神经内分泌免疫网络可能是抑郁症的中心枢纽，HPA轴是神经内分泌异常的重要环节，免疫炎症反应的本病发病的促进机制。从抑郁症与宿主神经内分泌免疫网络角度出发，探索针刺平衡机体神经内分泌免疫稳态，进而抑制HPA轴过度亢奋，调控巨噬细胞过度刺激免疫炎症细胞因子，最终改善抑郁症患者神经内分泌免疫异常的重要机制意义重大。由此可见，针刺可通过调控“神经-内分泌-免疫”达到抗抑郁的治疗目的并充分发挥中医整体观念。但也存在一些不足：①对抑郁症的发病机制认识不统一，故临床在治疗上缺乏一致的标准;②针刺除了直接作用于神经-内分泌-免疫网络，是否还能够协调各系统使其在抗抑郁治疗中发挥协同作用尚无研究。因此，今后的研究应进一步完善对抑郁症发病机理的认识，利用宏基因组学、转录组学、代谢组学、蛋白组学和现代生物信息学等技术进一步探讨针灸治疗抑郁症多环节、多靶点的效应机制，关注多个机制以及机制之间的相互关系，从而更好地发挥针刺治疗抑郁症的独特优势，提高临床疗效。