自主神经介导针灸治疗功能性消化不良的作用及机制研究*

李艳伟，徐枝芳，王松涛，窦报敏，李 颖，杨静雯，郭 义

(天津中医药大学,天津 301617)

功能性消化不良(Functional dyspepsia，FD)是临床常见的一种功能性消化病，属中医“痞满”“胃脘痛”等范畴，主要诱因为情志不畅、饮食不节等，其病位在胃，且与肝脾等脏器密切相关，具有持续性、反复发作性、病程长的特点，随着人们饮食习惯的改变，其发病率逐年增高[1]，目前西医治疗FD临床无特效药，针灸作为一种传统疗法，具有疗效确切、无毒副作用等独特优越性。循证研究结果[2]表明，针灸治疗功能性消化不良的效果明显优于胃肠促动力药，已被广泛用来治疗各种胃肠道疾病。然而，针灸改善FD的作用机制复杂，相关研究[3]表明，胃肠功能紊乱是神经、体液及胃本身肌电活动等共同参与的综合结果，其中神经系统占主导地位。笔者通过整理文献，旨在挖掘自主神经介导针灸治疗FD的作用及其机制，以期为临床应用提供科学依据。

1 针灸治疗功能性消化不良的疗效评价

针灸作为一种传统治疗方法，现已广泛应用于治疗消化系统疾病，大量临床研究表明针灸治疗FD疗效确切[4]，多项荟萃分析结果显示，针灸治疗功能性消化不良的效果优于胃肠动力药,且安全性较高[3-5]，针灸可以调节胃肠动力、降低内脏敏感性，其作用机制与调节胃肠激素和保护胃肠屏障完整性有关。如有学者发现针刺可明显提高血清胃泌素浓度以及胃慢波的频率和传播速度，调节胃肠动力，从而改善FD患者的消化不良症状[6]。Du MH等[7]研究发现，电针大鼠足三里穴可通过激活胆碱能抗炎机制，减轻全身炎症反应，保护肠道屏障完整，提高失血性休克后大鼠胃肠功能和生存率。

2 自主神经与功能性消化不良的病理生理联系

自主神经系统(ANS)，也称为内脏神经，主要包括交感神经系统和副交感神经系统(迷走神经系统)。一般认为迷走神经在消化道起兴奋作用，交感神经起抑制作用，且迷走神经对胃运动的调节占主导地位。支配胃的迷走神经主要起源于延髓迷走神经背核、孤束核和疑核，具有兴奋胃运动的作用，其节后纤维释放的神经递质乙酰胆碱，可作用于神经肌肉接头处起控制肌肉收缩的作用，增加胃收缩幅度和频率，促进胃收缩，加速胃排空；而支配胃的交感神经主要起源于脊髓胸段，经腹腔神经节分支到胃，通过神经末梢释放肾上腺素抑制胃运动[3]。有研究表明，交感神经系统的激活可选择性地增加内脏而非躯体感觉的敏感性，并增强肠道中迷走神经和交感神经驱动的反射，从而调节胃肠运动[8]。

越来越多的实验研究表明，自主神经紊乱与FD发病密切相关[9]。日本学者Kazunari Tominaga等[10]通过检测24 h心率变异性发现，FD患者交感神经紧张性增高、迷走神经反应性下降，且有自主神经系统障碍的患者胃肠道症状更严重。土耳其学者Kalkan C等[11]将自体免疫性胃炎患者的自主神经功能紊乱与其胃排空障碍进行了相关性分析，结果表明自主神经系统功能障碍与胃排空延迟之间存在密切关系。丹麦学者Frokjaer JB等[12]通过健康受试者进行研究发现，与假手术相比，迷走神经刺激和深呼吸组心脏迷走神经张力、骨痛阈值、肛门收缩频率以及十二指肠蠕动指数明显增加，表明通过调节迷走神经张力可增强胃十二指肠蠕动并降低躯体疼痛敏感性。

3 自主神经介导针灸治疗功能性消化不良的机制

3.1 外周传入机制

针灸作为一种创伤性物理刺激作用于穴位以后，激活穴区皮肤感受器，将信息传递到脊髓背角和三叉神经脊束核，于中枢进行整合，再将调节信号经内脏神经传出到胃肠壁内神经丛，最终起到调节胃肠功能的作用。

在针刺信号传入的过程中，首先需要通过刺激腧穴感受器来实现。香草酸瞬时受体亚型TRPV1已被报道是介导针刺起效的重要启动机制之一，有学者通过对TRPV1与胃肠系统的生理、病理特性联系的分析，结果表明TRPV1受体是启动并保持胃肠道高敏感性的重要分子之一[13]，通过在空肠中放置测压球囊的方法评估空肠运动性，电针可明显增强野生型小鼠空肠运动，而对TRPV1基因敲除小鼠的空肠运动调节作用明显降低[14]，这些结果表明，TRPV1是介导针灸调节胃肠功能的重要启动机制，TRPV1是否在穴区发挥针效启动作用、是否参与自主神经介导针刺起效等科学问题仍需进一步阐明。

3.2 中枢调控机制

3.2.1 中脑和脑干网络调控机制 研究发现针刺通过自主神经对胃功能的调节在中枢水平的作用是多部位、多层次和多途径的。在脑中枢方面，针刺对自主神经的调节主要是由中脑和脑干网络介导[15]，该网络由下丘脑、延髓、腹外侧导水管周围灰质和背内侧前额叶皮层组成[16]，其中，背侧迷走神经复合体、下丘脑室旁核发挥主导作用。迷走神经复合体(DVC)由迷走神经的背运动核(DMV)和孤束核(NTS)组成，分别包含一般内脏感觉初级传入纤维和支配内脏平滑肌、心肌的运动以及腺体分泌活动的迷走传出纤维[17]。孤束核(NTS)接受内脏感觉的传入冲动以及来自躯体的感觉传入信息，是脑干传递来自心血管、呼吸和胃肠道系统的内脏信息以及针刺信号的主要通道。有研究发现，电针术后肠梗阻大鼠足三里穴可明显缩短胃肠道和结肠转运的恢复时间，并显著增加胃排空的时间，同时可显著上调孤束核神经元的兴奋性，并增加了突增频率；与模型组比较，电针组显著激活了孤束核神经元并增加了尖峰发射频率，提示针刺可能通过躯体传入神经到达孤束核[18]。

孤束核与迷走神经背运动核位置很近，孤束核神经元可发出纤维投射至迷走神经背运动核以及延髓头端腹外侧区(RVLM)，且迷走神经的背运动核发出的纤维主要与胃肠肌间神经丛的神经元或与间质细胞形成突触联系，调节胃、十二指肠等上消化道的功能活动。陈姝等[19]在成功构建大鼠胃扩张模型的基础上,运用细胞外记录技术,发现针刺不同穴位能不同程度地激活迷走神经的背运动核并参与调节胃运动。美国学者Iwa M等[20]通过研究电针不同穴位对大鼠胃运动的影响，观察到电针足三里后迷走神经背运动核、孤束核c-Fos免疫阳性细胞总数明显增多，而电针天枢后大鼠孤束核、延髓头端腹外侧区c-Fos免疫阳性细胞总数明显增多。有研究表明，针刺大鼠足三里可刺激胃运动，而针刺天枢穴可抑制胃运动，双侧迷走神经切断可消除足三里对胃的兴奋性调节作用；相反，交感神经切断可消除大鼠天枢穴对胃的抑制性调节作用[21]。根据这一结果推测：电针足三里可通过“孤束核-迷走神经的背运动核-迷走神经”途径促进胃运动；电针天枢则通过“孤束核-延髓头端腹外侧区—交感神经通路”抑制胃运动。此外，王柳等[22]在研究电针胃俞募穴调节FD大鼠胃运动研究中，发现电针可提高胃窦运动幅度, 提高迷走神经背运动核区N-甲基-D-天冬氨酸受体亚基NR1表达, 并降低血清NO含量，由此推测，电针胃俞募穴调节FD大鼠胃运动可能是通过改变迷走神经背运动核区N-甲基-D-天冬氨酸受体活性及调节血清NO含量实现的。

下丘脑室旁核(Hypothalamic paraventricular nucleus,VPN)是下丘脑中调节自主神经应激反应及胃肠活动的重要核团[23]。研究表明针刺可激活下丘脑室旁核神经元，抑制交感神经的传出，并调节胃动素、胃泌素从而调节胃运动：Wang H等[24]发现针刺可增加胃扩张模型大鼠下丘脑室旁核以及迷走神经背侧复合体神经元兴奋性，同时可上调下丘脑室旁核及胃窦中胃动素、胃泌素及二者受体表达水平，但在损坏下丘脑室旁核后，针刺效应消失，表明了电针中脘和胃俞对胃运动的调节作用可能是通过下丘脑室旁核-迷走神经复合体-迷走神经-胃神经通路实现的。此外，催产素(Oxytocin,OT)神经元在下丘脑室旁核调控胃功能活动中具有重要作用，神经发育学研究发现下丘脑室旁核是哺乳动物OT的唯一产生核团[25]，张超等[26]研究发现，针刺足三里、内关穴可使大鼠胃内压升高，而侧脑室微量注射室旁核催产素OT特异性拮抗剂可拮抗针效；刘伟维等[27]发现电针“足三里” 和“内关”可减少野生型小鼠的胃残留率，加快胃排空，OT基因敲除型小鼠未见针效，表明下丘脑室旁核的OT神经元作为自主神经通路始动器，可能以神经及内分泌形式参与针刺调节胃运动。

3.2.2 脊髓调控机制 在脊髓调控水平，脊髓背角在介导针刺调节内脏伤害性感觉神经元反应中起重要作用，中国学者Rong PJ等[28]研究发现，针刺可在脊髓水平上抑制结直肠扩张(CRD)产生内脏伤害感受，而对大鼠进行颈胸脊髓可逆性损伤以后，其抑制作用完全消失，表明针刺信号与内脏伤害性感觉传入在脊髓水平上存在相互作用。此外，研究表明，针灸具有双向调节作用，在不同疾病状态下，针灸既可促进胃肠功能，也可抑制胃肠运动，且针刺不同脊髓神经节段穴位对胃肠功能的调节作用亦不同[29]，这与脊髓调控交感神经、副交感神经通路密切相关。Li YQ等[30]研究发现，针刺与胃肠同近节段神经支配的穴位可通过交感神经反射抑制胃肠运动，切断交感神经或脊髓可逆性损伤处理后该效应消失；而针刺与胃肠支配的神经节段较远穴位可促进胃肠运动，这种效应同样依赖于迷走神经与脊髓的完整性，提示脊髓可通过调控交感神经、副交感神经通路参与针刺对胃肠功能的双向调节作用。

3.3 外周传出机制

3.3.1 外周传出神经调控机制 副交感(迷走神经)内含有两种特性的神经纤维，即兴奋性神经纤维和抑制性神经纤维。兴奋性纤维一般为胆碱能纤维，通过结合胆碱能受体促进胃运动。胆碱能受体一般分为毒草碱(M)受体和烟碱(N)受体，其中M受体广泛存在于副交感神经节后纤维支配的效应器细胞上，主要发挥兴奋性作用；抑制性纤维则可引起胃底部容受性扩张，使胃体容积短暂增加。交感神经节后纤维释放的神经递质为去甲肾上腺素和肾上腺素，肾上腺素能受体在交感神经抑制胃运动的过程中发挥着重要作用。

电针刺激失血性休克大鼠足三里穴，可降低血浆和肠匀浆中的TNF-α和IL-6水平，减轻肠绒毛的损伤，降低肠损伤评分和肠通透性，而腹部迷走神经切断术和腹膜内注射胆碱能烟碱样受体的α7亚基的拮抗剂可明显减弱电针足三里疗效，提示电针足三里可能通过迷走神经激活胆碱能抗炎机制，减轻全身性炎症反应，保护肠道屏障完整性，改善失血性休克后的器官功能和存活率[7]。M2、M3受体敲除后，针刺足三里对胃运动的促进作用明显减弱，而β1、β2受体敲除可以降低针刺天枢穴对胃运动的抑制作用，提示M和β受体可能是针刺胃运动调节效应传出的重要受体[31]。

3.3.2 神经内分泌调控机制 针灸调节胃肠动力主要通过节后胆碱能和节前交感神经起双重作用，其作用机制可能与针灸通过自主神经调控脑肠肽有关[9]。脑肠肽直接参与调节胃肠道的运动、感觉和分泌，且同时参与调控情绪，主要通过胃肠激素调节胃肠道的运动。胃动素和胃泌素为兴奋型胃肠激素，胃动素可通过调控消化间期胃电活动，促进胃排空；胃泌素则可通过刺激胃酸分泌促进胃肠动力，还可促进胃体、胃窦环形肌收缩，并经胆碱神经途径来完成胃窦纵行肌收缩；饥饿素则可通过迷走神经通路及组胺合成与释放促进胃酸分泌。李进进等[32]研究发现，经皮电刺激可缩短胃肠手术患者的术后首次肠鸣音和首次排便出现时间，提高术后4 d血浆胃动素、饥饿素和胃泌素水平，且术后4 d心率变异性LF、HF均低于术前。此外，研究报道耳针可促进烧伤后胃动力障碍模型大鼠胃排空，抑制烧伤引起血浆去甲肾上腺素及环氧化酶(cox-2)基因表达，推测针刺可能通过交感-cox-2通路调节去甲肾上腺素水平，以调节胃肠动力[33]。

4 讨论

多项研究表明针灸治疗FD疗效确切，但针刺起效缺乏公认的科学机制，这是针灸得到更广泛运用的瓶颈。以上研究表明，自主神经是针灸治疗FD的关键神经通路之一。笔者根据所查阅文献，认为自主神经介导针灸治疗FD作用机制主要包括外周和中枢两部分。在中枢部分，下丘脑、迷走神经背核、孤束核和延脑腹外侧区主要参与针灸调节胃肠功能，但目前国内外对其机制的研究较碎片化，且因FD病种的异质性以及腧穴的特异性，各核团间的联系与作用机制尚达不到共识。外周部分，其机制主要从穴区启动机制以及靶器官效应机制(即外周传入、传出机制)两方面解释，其中，针灸通过调节脑肠肽以及对自主神经相关神经递质及其受体的调节作用，实现调控交感神经与副交感神经平衡，这与针灸对胃肠功能的双向调节作用密切相关，然而腧穴特异性以及针灸的双向调节作用，与其对自主神经中枢核团以及交感神经、副交感神经的具体作用与联系仍需进一步阐明。现今针灸治疗胃肠疾病的机制研究已成为热点，对针灸治疗FD的自主神经系统研究国内报道不多，机制探究不明确，这或将成为针刺治疗FD研究的新方向。